[发明专利]一种治疗呕吐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂、5-羟色胺3（5HT-3）受体拮抗剂和肾上腺皮质激素的药物组合物。

背景技术

由化疗引起的恶心和呕吐（CINV）在临床上很常见，如控制不良将会增加就诊次数、降低化疗依从性、减少化疗次数，甚至使患者拒绝进一步化疗等，严重影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗效果。因此，CINV的预防和治疗非常重要。CINV是由化疗引起的恶心呕吐，根据呕吐出现的时间常分为3类，急性（发生在化疗开始后首个24小时以内）、迟发性（发生在化疗开始后至少24小时）和预期性（条件反射，发生于化疗前）。化疗药物的种类、剂量和用法等药物因素是影响CINV最重要的决定因素。

选择性5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢化学感受区中的5-HT3受体，从而阻断因化疗和手术等因素促进小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，兴奋迷走传入神经从而导致的呕吐反射。临床上使用的5-HT3受体拮抗剂有盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸托烷司琼、盐酸帕洛诺司琼和甲磺酸多拉司琼。经临床证实，5-HT3受体拮抗剂的止吐特性大大改善了与癌症化疗有关的恶心和呕吐，但5-HT3受体拮抗剂不能阻止所有患者的恶心和呕吐，对延迟或提前的呕吐也不是特别有效。

速激肽，如P物质（SP）是神经激肽受体的肽配位体，神经激肽受体，如NK-1、NK-2、NK-3参与许多生化过程。这三种受体均为G蛋白偶联受体，其中NK-1受体分布最广，也最为重要，只有少数细胞表达NK-2受体和NK-3受体。其中NK-1受体对SP的选择性最高，结合能力最强，广泛存在于中枢和周围神经系统，分布于神经元、脑干、血管内皮细胞、肌肉、胃肠道、泌尿生殖道、肺组织、甲状腺和各种免疫细胞中。当NK-1受体与其配体SP结合后，通过G蛋白与磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系统相联系，并通过三磷酸肌醇作用于膜上的钙离子通道，引起膜电位的去极化和蛋白激酶活性的改变，进而参与疼痛和应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩过程中发挥复杂的生理功能。神经激肽1受体拮抗剂（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与其他镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐。随着对P物质和NK-1受体研究的深入，2003年首个获批用于临床的NK-1受体拮抗剂药物阿瑞匹坦为防治化疗诱导的恶心、呕吐（CINV）提供了强有力的武器。阿瑞匹坦具有全新的药理作用机制，对NK-1受体具有选择性和高亲和力，能维持长时间的中枢活性，使急性和迟发性CINV的控制率有了明显提高，尤其使迟发性CINV的控制有了新突破（British Journal of Anaesthesia，2009；103(1): 7–13）。P. Diemunsch指出，与标准治疗方案（昂丹司琼加地塞米松）相比，在顺铂化疗前口服阿瑞匹坦对CINV有更好更持久的控制率。多中心Ⅱ期临床研究结果显示（ThomasGrote, MD，J Support Oncol 2006; 4: 403–408），3日阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松治疗，能有效预防含卡铂中度致呕吐化疗方案导致的化疗相关急性恶心呕吐和延迟性恶心呕吐。多项研究结果证实，在5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松方案中联合阿瑞匹坦的止吐方案在预防中、高致吐风险化疗方案所致的急性或迟发性呕吐的疗效更佳，且不会明显增加毒性作用。肿瘤支持治疗多国协会（MASCC）在2011年4月的指南更新中明确提出，对于高致吐风险的化疗方案和蒽环类药物+环磷酰胺化疗方案，使用5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松+阿瑞匹坦进行止吐预防和治疗。

发明内容

本发明涉及一种含有神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂、5-羟色胺3（5HT-3）受体拮抗剂和肾上腺皮质激素的药物组合物，它是以NK-1受体拮抗剂、5HT-3受体拮抗剂和肾上腺皮质激素为活性成分，加入一些特定种类和比例的辅料组合形成。其中NK-1受体拮抗剂选自阿瑞匹坦、耐妥匹坦和罗拉匹坦；5-羟色胺3受体拮抗剂选自盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸托烷司琼、盐酸帕洛诺司琼和甲磺酸多拉司琼；肾上腺皮质激素选自氢化可的松、醋酸可的松、地塞米松和倍他米松。

在本发明的一种优选实施方案中，涉及一种如上所述的用于预防和治疗呕吐的药物组合物，其中NK-1受体拮抗剂为阿瑞匹坦，5HT-3受体拮抗剂为盐酸帕洛诺司琼，肾上腺皮质激素为地塞米松。