[发明专利]预防中风复发的组合物

说明书

本申请是申请号为200680052489.0、申请日为2006年7月14日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及预防中风发作和/或复发的组合物，其含有至少二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)(下文缩写为EPA-E)。

背景技术

中风被定义为其中意识的受损和神经病症状是由脑血管疾病如脑内出血和脑梗死急性引起的病理状态，根据Ministry of Health，Labor and Welfare公开的报道，中风是2004年日本死亡的第三常见的病因。即使患者足够幸运逃脱了死亡，后作用常常是很严重的以致患者的生活质量是大大地受损。此外，中风发作是伴随其复发的高风险。因此，中风已经成为公众关注的问题。

中风与高血压的关联已知很长时间，血压控制得到提倡并通过使用各种抗高血压药实践以预防中风的发作或复发。因此，脑内出血类型的中风的死亡率必定降低。

然而，随着饮食的西洋化，由此引起的遭受所谓“生活方式有关疾病”如糖尿病、高脂血症和高血压痛苦的患者增加，日本的中风类型已经改变，如今日本的中风是由约80％脑梗死、约15％脑内出血和约5％蛛网膜下腔出血组成。因为脑梗死是随着饮食的西洋化而增加，关注生活方式有关的疾病中的高脂血症，倡导动脉硬化性疾病即心肌梗死、脑梗死等通过改善胆固醇特别是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)(也称为坏胆固醇)进行预防。

以此作为背景，使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA RI)(所谓的具有强降低血胆固醇作用的“他汀类药物”)的各种临床试验(例如，KLIS、PATE、J-LIT)已经在日本进行，脑梗死发病预防中的他汀的确定效力已经提出。然而，对于中风二级预防的有效性，即，预防其复发，迄今为止结果没有令人满意。

具有改善高脂血症作用的其他示例性化合物是多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸是定义为这样的脂肪酸，其在一个分子中包括两个或多个碳-碳双键，而且多不饱和脂肪酸基于双键的位置被分类成ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸等。ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(icosapentaenoic acid)(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，而ω-6多不饱和脂肪酸包括亚油酸、γ-亚麻酸及花生四烯酸。多不饱和脂肪酸是衍生自天然产物，显示了各种作用包括抗动脉硬化作用、血小板聚集抑制作用、降血脂作用、抗炎作用、抗肿瘤作用和中枢作用，因为其高度安全性，它们可以掺入各种食品中作为健康食品或药物销售。

已经报道，通过给药EPA的乙酯(EPA-E)和DHA的乙酯(DHA-E)的混合物、ω-3多不饱和脂肪酸3.5年降低了心肌梗死病史患者的死亡率(专利文献1)。然而，此参考文献没有公开或提出EPA-E或DHA-E是否预防中风发作和/或复发。

已经提出，给药含EPA和DHA的鱼油应该预防显示了向脑部供应血液的动脉的动脉粥样硬化的患者的脑损伤(专利文献2)。然而，此参考文献组织学上观察到经受颈动脉内膜切除术的患者的颈动脉中的斑点，但是未能证明对于预防脑损伤和/或中风发作的作用。

近来，基于动物实验的结果和小规模临床发现，已经计划和完成了很多大规模临床试验以便检查是否各种证明具有改善生活方式有关的疾病的某些效应的药物能够预防人的动脉硬化性疾病。然而，迄今为止，结果不是如期望的，特别是中风的二级预防仍然在反复试验阶段。

高纯度的EPA-E在日本是商业上可得到的，商品名Epadel和Epadel S(由Mochida Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)为高脂血症的治疗药。已经报道，当这种高纯度EPA-E是以进餐之后立即口服给药，每次给药600mg的剂量且每日三次口服给药(当甘油三酯(TG)是异常时，剂量是增加至每次给药900mg且每日3次，取决于异常的程度)，血清总胆固醇(T-Cho)浓度减少3-6％，血清TG减少14-20％(非专利文献1)。在American College of Cardiology 2005Annual Meeting中也报道了，基于这样的作用，高纯度EPA-E将期望具有改善高脂血症患者的心血管病的作用，与他汀联合的其用途对于抑制大规模临床试验中的心脏病是有效的(非专利文献2和3)。然而，这些出版物没有公开或提出EPA-E预防中风的发病和/或复发。

[专利文献1]WO 00/48592(JP 2002-537252A)。

[专利文献2]WO 03/92673(JP 2005-529903A)。