[发明专利]包覆的磁性颗粒的制备方法

说明书

本申请是国际申请日为2004年4月28日、申请号为200480026389.1、发明名称为“包覆的磁性颗粒的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及包覆的磁性聚合物颗粒的制备方法。

磁性聚合物颗粒在各种医药和生物化学领域中是普遍有效的，例如作为用于药物传递、诊断目的、分离目的和合成目的的运输载体。为了执行这些功能，这种颗粒依赖于它们的磁性。在诊断分析应用中，例如对含有结合在磁性聚合物颗粒上的被分析物的样品施加磁场，能使被分析物分离，而无需使用离心分离和过滤，以及在治疗应用中，例如对患者施加磁场，可使负载靶向药物的磁性聚合物颗粒送达预期的身体部位。

磁性在此表示聚合物颗粒含有超顺磁性晶体的意思。因此该磁性聚合物颗粒是磁性可替换的(displaceable)，而非永久磁化的。很多制备磁性聚合物颗粒的方法是已知的，其中大量方法涉及由预成型的磁性氧化铁例如磁铁矿制备含磁赤铁矿或磁铁矿的聚合物颗粒。所涉及的一些方法描述在US-A-4,654,267(Ugelstad)，其中将其内容通过引用结合于此。

因此US-A-4,654,267概述了许多有关在它之前方法的局限性；这些包括在获得相似大小的磁性颗粒和/或其均匀或均一的磁性上的困难，以及包括更多一般性问题，涉及将磁性材料结合到多孔聚合物颗粒空腔中的困难。

由于沉积主要发生在表面上或在大开孔的空腔中，因此磁性颗粒的浸出是有问题的，这缩短了磁性聚合物颗粒在其应用中的有效寿命。

为了克服这些缺陷，US-A-4,654,267提出一种制备方法，通过以它们最简单的形式，用铁化合物溶液浸渍多孔聚合物颗粒，然后例如通过升高pH值使铁沉淀。该沉淀的铁化合物通过加热随后可转化成超顺磁性氧化铁晶体。

为了制备在聚合物孔中沉积有磁性材料的多孔磁性聚合物颗粒，US-A-4,654,267主张使用具有用于将铁离子牵引到聚合物颗粒中的表面官能团的多孔聚合物颗粒。这些官能团可在聚合物制备中由使用官能化共聚单体产生，或由用以引入官能团的聚合物后聚合处理产生，例如通过偶合到聚合物表面上或转换聚合物表面上现有的基团。

虽然公开于US-A-4,654,267的发明在某种程度上确实解决了制备具有更加均匀磁性的磁性聚合物颗粒的问题，但仍存在从聚合物颗粒中浸出超顺磁性晶体的问题。

现已令人吃惊地发现，对于一定大小的颗粒，可以解决这些问题，并且具有特别适合的表面特性的磁性颗粒，可通过表面官能化的磁性聚合物颗粒与多异氰酸酯/二醇的组合或与环氧化单体的反应来制备，从而产生“包覆的”磁性聚合物颗粒。

因此，从第一方面看，本发明提供了制备包覆的含超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少一种、优选至少两种环氧化合物反应，其中该聚合物颗粒的直径为0.5-1.8μm、更优选0.75-1.2μm、特别地约为1μm。

从第二方面看，本发明提供了包覆的含超顺磁性晶体的聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少一种多异氰酸酯，如二异氰酸酯，和至少一种、优选至少两种二醇反应，其中该聚合物颗粒的直径为0.5-1.8μm、如0.75-1.2μm、特别地约为1μm。

具体而言，本发明包括如下方面。

1、一种制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的0.5-1.8μm直径的聚合物颗粒与至少一种多异氰酸酯和至少一种二醇反应。

2、如1所述的方法，其中采用至少两种二醇。

3、如2所述的方法，其中所述的二醇选自聚乙二醇和具有通式HO((CH₂)_mO)_nH(其中n为1-15的整数，并且m为2-6的整数)的二醇。

4、如3所述的方法，其中所述的二醇为二甘醇和四甘醇。

5、如2或3所述的方法，其中一种所述二醇为聚乙二醇。

6、如1-5所述的方法，其中所述的多异氰酸酯为4,4-亚甲基双（苯基异氰酸酯）或包含具有CH₂-苯基异氰酸酯残基的4,4-亚甲基双（苯基异氰酸酯）的多异氰酸酯（Desmodur^TM）。

7、如1-5中任一项所述的方法，其中所述的多异氰酸酯为二异氰酸酯。