[发明专利]15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物的药物用途，具体涉及化合物为15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用，属于药物化学领域。

背景技术

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是以持续高血糖为其基本生化特征的一种与遗传因素及多种环境因素相关的慢性全身性代谢性疾病，主要是由于体内胰岛素分泌绝对缺少或由于身体对胰岛素的需求量增多而造成的胰岛素相对不足，或由于胰岛素抵抗，从而导致以糖代谢紊乱为主的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱的一种综合病症。可分为胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型，即IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型，即NIDDM）,其中Ⅱ型患者占糖尿病病例的80%以上。当今，全世界有糖尿病患者约1.3亿，中国居第二位。世界卫生组织将其列为三大疑难病之一，已经成为仅次于癌症和心脑血管疾病的危害人类健康的第三大非传染病，也是世界范围内发病率和病死率最高的五种疾病之一，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

临床常用的治疗糖尿病药物按作用机制主要分为：胰岛素分泌促进剂（如磺酰脲类药物：格列苯脲、格列吡嗪等）、胰岛素增敏剂（如双胍类药物：苯乙双胍、二甲双胍等）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、米格列醇等），以及胰岛素制剂和一些促进葡萄糖代谢、利用的药物。其中，磺酰脲类药物会导致低血糖，双胍类药物可能发生乳酸中毒。对于Ⅱ型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药物疗效有限，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖。

    穿心莲Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees为爵床科植物,有清热解毒、消炎、凉血消肿、保肝等作用。穿心莲内酯（Andrographolide）系自穿心莲中提取得到的二萜内酯类有效成分之一。在印度和马来西亚穿心莲内酯被广泛地用于治疗糖尿病。Mariam A. 等 [J Nat Med，2007, 61(4):422-429] 发现口服穿心莲乙醇提取物可有效地降低链脲菌素（STZ）诱导糖尿病大鼠的血糖水平，而不会导致正常大鼠低血糖，但穿心莲内酯（40mg/kg, 口服给药）并没有降糖作用。Zhang XF等[Clin Exp Pharmacol Physiol，2000, 27(5-6): 358-368]也报道口服穿心莲乙醇提取物可有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平。Yu BC等[Planta Medica，2003, 69(12):1075-1079] 研究则表明口服穿心莲内酯不仅可以降低STZ诱导糖尿病大鼠的血糖水平，而且有效剂量为1.5 mg/kg的穿心莲内酯能够显著地抑制正常大鼠血糖的升高，实验证明穿心莲内酯能够通过增加葡萄糖的利用来降低缺乏胰岛素的糖尿病大鼠的血糖水平。Zhang ZJ等人[Journal of Translational Medicine 2009,7:62]报道穿心莲内酯衍生物AL-1 (Andrographolide-lipoic acid conjugata) (分别经口给予浓度为20、40、80mg/kg)能够有效地降低血糖，增加胰岛素水平，修复胰岛β细胞，并且能够刺激4型葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的跨膜转运。

暨南大学在其申请的题为“穿心莲内酯和黄连素组合及其应用” 的专利（CN 102151260A）和题为“穿心莲内酯及其在制药中的应用”的专利（CN 101125850A）中，对穿心莲内酯及其衍生物在降血糖等方面的用途进行了保护。烟台靶点药物研究有限公司在其申请的题为“含穿心莲内酯衍生物的药物组合物及其制备方法与用途”的专利（CN 101284003A）中，涉及该乳剂药用组合物在制备一氧化氮生成过量疾病药物中的用途。印度雷迪实验室有限公司申请了题为“具有抗肿瘤活性的化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合”的专利（CN1416428A），其中提及的穿心莲内酯衍生物适用于治疗和/或预防胰岛素耐药、葡萄糖耐量障碍、体重下降等疾病。综上，能够有效治疗糖尿病的穿心莲内酯衍生物具有良好的应用开发前景。

本发明人在前期研究中（CN 1978437；CN100999520；CN100999535; CN101003527）打破传统的结构修饰模式，获得了大量结构新颖的化合物。本发明人已对该类化合物在抗肿瘤、抗炎，以及抗 HBV、保肝等方面的应用申请了专利保护，目前进一步对15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3，19酯化物进行优选，筛选具有降血糖作用的化合物。

发明内容