[发明专利]具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本发明涉及一类新的苯并间二氧杂环戊烯衍生物，这类化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以用于治疗或者预防阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)。本发明也涉及到这类化合物的制备方法。

发明背景

随着老年人口的迅速增长，患有阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的人数也随之急剧增加。阿尔茨海默氏症又被称为阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer type dementia)或阿尔茨海默型老年痴呆(senile dementia of the Alzheimer type)。目前，虽然这种疾病在全球范围内的患病率仍然是未知的，但根据美国阿尔茨海默氏症协会(the Alzheimer’s Association)的最新报告，2011年美国大约有540万人患有阿尔茨海默氏症，而到2050年，在美国患有该疾病的人数将增至约1350万左右。因此，研发药效更好且副作用更小的治疗这种疾病的新药实在是当务之急。

阿尔茨海默氏症是最常见的一种老年痴呆，它已经成为美国人的第六大死因，而且是65岁以及65岁以上的美国人的第五大死因。虽然科学家已经对这种疾病进行了广泛而深入的研究，但迄今为止，对造成该疾病的确切原因仍不清楚。阿尔茨海默氏症是一种渐进性的疾病，它不断杀死神经细胞，破坏大脑中的神经连接，致使大脑中的组织被破坏，从而导致患者逐渐失去记忆、意识和判断力，并造成患者出现情绪紊乱和行为障碍。

阿尔茨海默氏症是一种不可逆转的疾病，现在尚无任何药物可以预防这种疾病，也没有任何药物可以治愈这种疾病或者延缓这种疾病的进程。目前用于治疗该疾病的药物只能减轻或改善该疾病的症状。这些被美国FDA批准使用的药物共有5个，其中4个是乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂。乙酰胆碱(acetylcholine)是一种神经递质，是一种由神经释放的化学物质，它的作用就是刺激肌肉收缩，而乙酰胆碱酯酶的功能却是催化乙酰胆碱的水解，即分解乙酰胆碱。由于阿尔茨海默氏症伴随着乙酰胆碱活性的衰减，因此抑制乙酰胆碱酯酶就是治疗这种疾病的途径之一。目前，在临床使用的5个治疗阿尔茨海默氏症的药物，其中4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂，这些乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)，其中多奈哌齐(Sugimoto et al.US4895841 and 5100901；Pathi et al.WO 2007077443；Parthasaradhi et al.WO 2005003092；Dubey et al.WO 2005076749；Gutman et al.WO 200009483；Sugimoto et al.J.Med.Chem.1995，38，481)是治疗阿尔茨海默氏症的一线药物。然而，多奈哌齐和其它四个药物都只能改善病人的症状，而且就是这种只能改善症状的作用也是短暂的，仅能持续约6-12个月，并且病人对这些药物的响应率也只有50％左右(Alzheimer’s Association，2011 Alzheimer’Disease Facts and Figures，Alzheimer’s & Dementia，2011，7(2)，208)。本发明提供一类新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是一类新的苯并间二氧杂环戊烯衍生物，是比多奈哌齐更有效的且副作用更小的治疗阿尔茨海默氏症的药物。

发明内容

本发明的目的之一在于公开了一类新的乙酰胆碱酯酶抑制剂——苯并间二氧杂环戊烯衍生物或其药学上适用的盐。

本发明所述的化合物可用式(I)表示：

其中

R¹和R²独立地选自以下基团：氢、甲基或乙基；R¹和R²可以合起来为＝O；R¹和R²也可以环合起来形成三元环；

A选自以下基团：苯基、R³取代的苯基、吡啶基、R⁴取代的吡啶基、嘧啶基或R⁵取代的嘧啶基；