[发明专利]灯盏花乙素与碱性环糊精的包合物及其制备方法

说明书

技术领域

发明涉及制药技术领域，具体说是涉及一种离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物及其制备方法。

背景技术

灯盏花素是从中国药用植物菊科植物灯盏细辛Erigerin breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz.中提取的黄酮类混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花乙素，又称野黄岑苷，是灯盏花素的主要成分，也是主要药效成分，化学名为4’, 5，6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷，分子式为C₂₁H₁₈O₁₂,相对分子质量为462.37，CAS号：27740-01-8，其结构式为：

现代药理研究表明，灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，因此在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新研究报道，灯盏花乙素能削弱H₂O₂^-诱导的细胞毒性，减弱活性氧粒子的细胞内聚集（ROS）和Ca²⁺，以及减少有神经保护作用的细胞机制油脂过氧化反应，线粒体膜电势（MMP）和DNA的损失。另外，灯盏花乙素能选择性诱导人体直肠癌细胞的死亡，表现出特异的抗癌药理活性。但是，由于灯盏花乙素的水溶性和脂溶性都较差，灯盏花乙素药物口服制剂的绝对生物利用度很低，在循环系统中持续时间短。

环糊精是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的，由D(+)-吡喃吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键键合成环的半天然化合物，可以与多种药物形成包合物，提高药物的水溶性，稳定性和生物利用度。

公开号为CN1739537的中国专利涉及灯盏花素环糊精包合物及其制剂。其中，环糊精及其衍生物包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基β-环糊精，羟乙基β-环糊精，甲基β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。公开号为CN1759842的中国专利采用β-环糊精与灯盏花素形成含包合物的药物组合物。这些包合物在一定程度上，提高了灯盏花乙素溶出速率和生物利用度，便于制备成为各种剂型。但是，这些包合物对药物灯盏花素的增溶程度有限，限制了该药物制备成为液体制剂（例如口服液和注射剂），且现有的包合物在25℃时水中的溶解度为10~35mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。

发明内容

本发明目的是提供一种水溶性好，稳定性高的灯盏花乙素与碱性环糊精物的包合物，包合物是由灯盏花乙素和碱性环糊精按照摩尔比3:1-1:10组成。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以α-1,4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C₂和C₃的仲羟基构成，小口端由C₆的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为：

   

其中q=6,7,8时分别为α-,β-,γ-环糊精。

碱性环糊精为构成环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C₂、C₃和/或C₆的羟基被胺基取代生成碱性环糊精，对含有酸性基团的化合物具有较好的增溶效果。