[发明专利]一种多取代咪唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学及药物化学领域，特别涉及一种多取代咪唑的合成方法。

背景技术

多取代咪唑是一类重要的氮杂环有机化合物，其骨架广泛存在于一些天然产物、药物分子、功能高分子材料和有机合成中间体中。

咪唑类化合物在生物医药方面应用的及其广泛，例如：

cimetidine (1)（抗消化性溃疡药）； 

ketoconazole (2)（抗真菌药，Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10th ed.; Delgado, J. N., Remers, W. A., Eds.; Lippincott-Raven: Philadelphia, PA, 1998.）；

 apoptozole (3)（治疗囊胞性纤维症，J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20267–20276.）。

从目前已有文献来看，最常用的方法是：

（1）1,2-二酮，α卤代酮和甲酰胺的环缩合， Chem. Ber. 1953, 86, 88。

（2）1,2-二酮，醛和氨的环缩合，(a) Ber.Dtsch.Chem.Ges. 1882, 15,1268. (b) Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1882, 15, 1493.(c) Justus Liebigs Ann. Chem. 1858, 17, 199.

（3）α卤代酮和脒的环缩合， Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1901, 34, 637.

（4）异腈和亚胺的环缩合，(a) J. Org.Chem. 1977, 42, 1153. (b) Org. React.2001, 57, 417。

然而，这些方法往往需要用到强碱，或者在很高的温度下进行，同时往往有较多的副产物生成。因此，多取代咪唑类化合物的新型合成方法的开发一直是有机化学及药物化学的热点研究领域。

现有制备技术具有如下缺点： 

1、需要用到强酸或强碱，有的反应温度比较高；

2、对于1，2，4-多取代咪唑的合成方法报道较少；

3、反应底物较难制备；

4、催化体系需要额外加入有机溶剂；

5、有的催化剂有毒性；

6、生成其他的副产物较多或者产率较低。

这些不足点都限制了其在合成上的应用。因此，以廉价易得的原料在简单温和的条件下一步法合成多取代咪唑的合成路线具有很大研究和应用前景。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种以廉价易得的原料在温和的催化条件下一步合成多取代咪唑的方法。

为解决上述技术问题,实现上述技术效果,本发明采用了以下技术方案: 

一种多取代咪唑的合成方法，其反应方程式如下：

具体包括以下步骤：

步骤1）将苯乙酮与苄胺按1:3的比例混合；

步骤2）在碘化亚铜和三氟化硼乙醚协同催化作用下，将混合物在氧气、无溶剂以及40℃温度条件下搅拌反应24小时；

步骤3）TLC检测；

步骤4）柱层析分离得到目标产物。

进一步的，所述苯乙酮可以为苯乙酮、氟苯乙酮、氯苯乙酮、溴苯乙酮、硝基苯乙酮、三氟甲基苯乙酮、甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、1，2-二苯基乙酮、2,2-二甲基丁酮中的一种。

进一步的，所述苄胺可以为苄胺、对氟卞胺、对氯卞胺、对甲基卞胺、对甲氧基卞胺、对叔丁基卞胺中一种。

本发明的原理为：