[发明专利]一种治疗周围神经损伤的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及胰岛素生长因子-1（IGF-1）的新用途，具体涉及胰岛素生长因子-1在制备用于治疗周围神经损伤药物中的应用，本发明还进一步提供了一种用于治疗周围神经损伤的药物组合物。

背景技术

周围神经损伤的再生与修复一直是广大神经科学者和临床医学工作者密切关注的问题。周围神经包括31对脊神经及12对脑神经，周围神经损伤为多发性疾病，交通事故、自然灾害，甚至在其他疾病的临床治疗过程中都可能发生周围神经的损伤。表现为各种因素所导致的周围神经发生病理改变，以及其支配的皮肤、肌肉、运动、血管等功能发生障碍。周围神经损伤发生率高，修复困难，致残严重，是当今临床医疗面临的严重挑战之一。虽然目前已有大量的基础和临床研究报道，并取得了一些可喜的进展，然而周围神经损伤后的再生修复是一个复杂的病理生理过程，影响此修复过程的关键是如何促进损伤神经快速生长，并在远端神经变性前建立起联系。

周围神经的基本单位是神经元轴突、髓鞘和效应靶器官。周围神经损伤后，表现为神经元胞体的改变、神经纤维变性以及微环境改变。在损伤信号的传递中涉及损伤信号快速传导，并有相关转录因子、粘附分子、生长相关蛋白以及轴突再生的结构成份反应。成年哺乳动物的周围神经表现出旺盛的再生能力，而轴突损伤，无论其胞体是否在中枢，通常情况下皆无法再生。从神经发育看，神经轴突沿特定的路径延伸，到达将与它建立突触联系的靶细胞的胞体、树突或轴突。在神经突起末端存在一个扇形结构——生长锥(axonal growth cone)，它表面的受体能选择性地识别胞外环境中的导向信号，经过一系列信号转导机制引起自身的伸展和回缩反应，从而指导轴突生长。当周围神经损伤后，神经纤维和结缔组织（从外到内分为神经内膜、神经束膜和神经外膜）依次发生神经元胞体肿胀，尼氏体消失，细胞核偏移，突触终端减少；远端轴突和髓鞘发生华勒氏（Waller）变性而崩解，雪旺氏细胞增殖，胞体轴突产生生长锥，开始在多因素调控下的再生过程。

目前周围神经损伤的治疗仍然是临床难题之一，困难多在于损伤神经的功能恢复不能令人满意，其治疗手段主要有手术治疗、药物治疗以及物理治疗。药物治疗是周围神经损伤修复治疗的重要措施，对于没有手术适应证或是手术治疗后的周围神经损伤，药物治疗必不可少。当前主要采用神经营养药物，包括维生素B类，维生素B1、维生素B6、地巴唑、维生素B12、弥可保(甲钴胺)等，这类药物种类很多，临床使用广泛，但单用疗效欠佳且不稳定，常须联合用药或者合用其他药物；外源性神经营养因子比如神经生长因子NGF半衰期短，水溶液中活性容易受其他因素影响，且其不能透过血脑屏障和血神经屏障。因此，临床应用主要限于神经损伤局部应用，效应难以长期维持。因此，如何进一步发挥NGF在周围神经损伤治疗中的作用，还需要进一步的研究；目前临床用成纤维细胞生长因子(FGF)为基因重组的碱性FGF(bFGF）以及脑源性神经营养因子(BDNF)，其对动物急性脊髓损伤作用明显，但对周围神经损伤目前尚未见报道。对于神经节苷脂，目前其注射液已应用于临床，商品名为康络素(Cronassial)，用于各种神经损伤、神经吻合术后以及多发性神经炎等周围神经病变，但其作用的分子机制仍不大明了，且目前临床应用病例不多，实际疗效尚需大样本病例治疗验证。此外还有其他如激素类药物，白细胞介素、中草药比如当归、红花等注射液等，抑制局部瘢痕形成的药物甲基强的松龙等有利于神经再生，蛋白水解酶抑制剂、Ca2+拮抗剂、模拟轴突成分的灌流液等药物使用由于受神经损伤的不同时期、炎症、血液供应以及不良反应等的限制，虽然局部应用也可促进周围神经再生，但实际临床应用不多，疗效需要进一步研究确证。因此寻找一种广谱性促神经生长的因子非常有必要。

胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）属于胰岛素样生长因子家族成员，是一种与组织代谢和细胞分化、增殖有关的细胞因子。它来源于体内许多细胞，神经系统的神经元和神经胶质细胞可以产生IGFs，此外巨噬细胞、成纤维细胞亦可产生IGFs，通过自分泌、旁分泌和内分泌机制发挥作用。近年研究发现，胰岛素生长因子-1是一类多功能的神经营养因子，具有促进雪旺细胞增殖和存活，抑制凋亡；促进神经损伤后轴突再生和髓鞘化，参与神经元的保护和伤后突触重建及抑制失神经肌肉萎缩等作用。提示胰岛素生长因子-1可能为一种有效的广谱类神经损伤修复药物制剂，但有关其促进神经损伤修复研究国内外尚未见有报道。

发明内容