[发明专利]一种克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用方法

说明书

技术领域

本发明涉及克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用，属于大环内酯类药物中间体及其它化合物的制备技术领域。

背景技术

(2’, 4”)-O双三甲基硅基-6-O-甲基红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟（式1）是合成克拉霉素工艺过程中的中间体，它一般是由(2’, 4”)-O双三甲基硅基红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟（式2）经过6位羟基的甲基化制得。其反应式如下：

                                                                                                         

          式2                           式1

1、专利US4331803首次介绍了红霉素衍生物6位羟基甲基化的方法，并对其抗菌活性和酸稳定性进行了研究，其采用碘甲烷为甲基化试剂，用碱作催化剂，极性非质子溶剂与四氢呋喃混合为溶剂进行甲基化反应。

2、专利EP0272110A2中介绍的6位羟基烷基化方法为在碱存在的条件下，-15℃至室温的条件下，以溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯等为烷基化试剂，以极性非质子溶剂与其它溶剂混合为溶剂进行烷基化反应。其实施例中主要是用碘甲烷和硫酸二甲酯为烷基化试剂，并无烷基化试剂回收套用的介绍。

3、专利WO2007029265中介绍了一种三相溶剂的6位羟基甲基化方法，采用的烷基化试剂为碘甲烷。

4、中国药物化学杂志2006年第16卷第四期P218，梁建华等人在论文《2’,4”-O-双（三甲基硅）红霉素A9-O-（1-异丙氧环己基）肟甲基化反应的副产物研究》中采用碘甲烷为甲基化试剂，四氢呋喃和二甲基亚砜为溶剂，氢氧化钾为催化剂进行甲基化反应。

从所报道的论文与专利来看，未介绍烷基化试剂的回收利用的报道。

发明内容

本发明的目的是在克拉霉素合成过程中，采用对甲基苯磺酸甲酯为甲基化试剂，并研究了对甲基苯磺酸甲酯在甲基化反应后的循环利用技术。

为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：

一种克拉霉素合成过程中甲基化反应，(2’, 4”)-O双三甲基硅基红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟（式2，以下称化合物2）经过6位羟基甲基化反应得到，其甲基化反应中：

1、采用对甲基苯磺酸甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为催化剂，甲基叔丁基醚和二甲基亚砜为溶剂进行甲基化反应；

2、对甲基苯磺酸甲酯与化合物2的摩尔比为1.5～3.5，优选2～2.5；氢氧化钾与化合物2的摩尔比为1.5～3.5，优选2～2.5。

3、甲基叔丁基醚的质量为化合物2的4～10倍用量，优选5～7倍用量；二甲基亚砜的质量为化合物2的4～10倍用量，优选5～7倍用量。

4、甲基化反应温度控制在0～30℃，优选15～20℃。

5、甲基化反应时间控制在20～60min，优选25～40min。

在上述甲基化反应中，烷基化试剂的回收套用方法为如下：

甲基化反应结束后，加水分层，二甲基亚砜（DMSO）层回收干后得到对甲基苯磺酸钾，加入二氯亚砜反应，得到对甲基苯磺酰氯，再与甲醇反应重新生成对甲基苯磺酸甲酯。

其中，二氯亚砜与对甲基苯磺酸钾的摩尔比为3～10，优选5～7。

本发明采用对甲基苯磺酸甲酯为甲基化试剂，可以有效的避免双甲基杂质的生成；相对于其它甲基化试剂，其甲基化选择性更强，随着反应时间的延长，双甲基杂质并未见明显增加，优于其它甲基化试剂。对甲基苯磺酸甲酯甲基化后生成对甲基苯磺酸钾，通过与二氯亚砜和甲醇反应重新生成对甲基苯磺酸甲酯，实现了甲基化试剂的套用。化合物2为自制，合成方法为：

在四口瓶中投入20g红霉素肟，180ml二氯甲烷；冷却至16～18℃，投入5.0g盐酸吡啶和7.7ml2-乙氧基丙烯，在20～25℃下保温15分钟，加入6.4g咪唑，继续在20～25℃下保温10分钟，冷却至16～18℃，滴加8ml三甲基氯硅烷，2～3分钟滴加完毕，控制温度在25～30℃.保温15分钟。加70ml水终止反应，并用20%NaOH调节pH值至9～10。分层，回收干二氯甲烷，加入50ml丙酮打浆，冷却至0℃，保温1小时，过滤，烘干可得19.2g化合物2，纯度为95%。