[发明专利]菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性

说明书

技术领域

本发明涉及菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌应用。 

背景技术

菲并喹喏里西啶类生物碱主要存在樟科(Lauraceae)，葡萄科(Vitaceae)和荨麻科(Urticaceae)等天然植物中。自1948年首个菲并喹喏里西啶类生物碱Cryptopleurine被分离报道以来，到目前为止仅有五个该类生物碱：(14aR)-Cryptopleurine、Cryptopleuridine、(14aR)-Boehmeriasin A、Boehmeriasin B和(14aR，15R)-15-Hydroxycryptopleurine被分离发现。尽管该类生物碱在自然界中的含量极少，但是其良好的生物活性仍然引起了化学家和药物学家的广泛关注。 

WO03070166公开了菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，但路线较长且条件苛刻不易重复，且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一，活性方面主要集中在KB和HepG2两种肿瘤细胞系；WO2011049704公开了菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，该专利通过烯烃复分解(RCM)反应构筑E环，并重点保护了(R)-Cryptopleurine及其E环含氮氧的衍生物及其抗癌活性；ZL200610129555.1公开了菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用，由于专利中报道化合物具有水溶解性差和光热不稳定等缺点，仅进行了离体活性测试。 

发明内容

本发明的目的是提供菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性。本专利的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐具有很好的水溶解性和光热稳定性，表现出很好的活体抗植物病毒和离体抗癌活性。 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物： 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐是具有如下通式(II)所示结构的化合物： 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线一)： 

路线一： 

首先取代羧酸1与取代醛2发生缩合反应并酯化后得3，再经FeCl₃氧化偶联并水 解得取代菲甲酸4，酸4与2-吡啶锂盐反应得5，催化加氢得6或7，化合物6经三乙基硅烷脱羟基得8，而化合物7经三乙基硅烷脱羟基再经催化氢化得8，最后化合物8经Pictet-Spengler关环反应得到目标化合物I-a(部分化合物需要保护和进一步脱保护基如实施例中化合物I-a-9的制备)。 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线二)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与相应的酰氯或卤代烃反应得化合物I-b。 

路线二： 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线三)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与氯甲酸苄酯反应得化合物I-b，最后经钯炭催化氢化得化合物I-c。 

路线三： 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线四)：中间体8与相应的醛经Pictet-Spengler关环反应得目标化合物I-d(部分化合物还需经四氢铝锂还原)。 

路线四： 

本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐(II)可以按如下方法制备(路线五)：菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)与相应的酸反应得其盐(II)。 

路线五： 

以上各通式中， 

R¹和R²分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基； 

R³分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环，以及上述化合物的立体异构体；