[发明专利]一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，是合成光学纯高喜树碱(即R-高喜树碱)手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法，其为三酮类化合物(R)-5-乙基-5-羟基-4，5，8，9-四氢氧杂卓并[3，4-f]-中氮茚-3，7，11(1H)。

背景技术

高喜树碱是近年来发展起来的新一代拓扑异构酶I抑制剂抗肿瘤药物，具有活性高、选择性强和毒性低的特点，先后有两个高喜树碱类衍生物diflomotecan和elomotecan进入临床研究。

高喜树碱及其衍生物的全合成主要有两条路线：

1、由环AB和环DE经过Mitsunobu反应和分子内的Heck反应缩合而成：

2、由环A和环CDE经过Frilander缩合而成：

高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419.)。采用路线1制备光学纯高喜树碱中间体的关键是获得光学纯的中间体R-DE环(II)，R-DE环(II)的制备方法已有报道，例如Lavergne等报道了以奎尼丁为拆分试剂获得光学纯的中间体酸，然后用DCC和TMSI关环获得光学纯DE环的合成方法(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419)；Curran等通过L-(+)-酒石酸乙酯催化的Sharpless不对称环氧化构建光学纯DE环的合成路线(D.P.Curran，et al.Tetrahedron，2002，58(32)：6329-6341)；Peters等以R-4-苯基噁唑烷酮为手性辅剂，利用不对称aldol缩合反应获得光学纯DE环的方法(R.Peters et al.J Org Chem，2006，71(20)：7583-7595.)。但这些方法存在许多不足之处，如关键步骤上用到有机钯和有机锡等昂贵试剂，AB环构建复杂不利于衍生化，合成收率低等，因此合成路线1难以付诸实施。

采用路线2制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)，R-CDE环(I)的结构如下：

其中R1为氢或含C₁～C₅的直链烷基。

但至今未见有关制备R-CDE环(I)的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：

其中，R₁为氢或含C₁-C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁-C₅的直链或支链烷基。

具体步骤为：

1、将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化和氮气保护下，与三苯基膦溴代甲烷溶液经Wittg反应生成化合物(IV)。

所说的强碱选自氨基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠等，优选六甲基二硅基胺基钾。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯等有机溶剂中的一种或几种，优选四氢呋喃。反应温度为-10℃～35℃，优选0℃～25℃。反应时间控制在2～6小时。

2、将化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，采用经典的Sharpless不对称双羟基化方法，在标准计量的AD-mix-β催化下生成R-二醇化合物(V)。

所说的溶剂为醇与水的混合物，所用醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选为叔丁醇，醇与水的比例为0.5∶1～2∶1，优选1∶1。反应温度为-10℃～35℃，优选0℃～25℃。反应时间控制在24～72小时。

3、将R-二醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在碱催化下通过甲磺酰氯生成甲磺酸酯化合物(VI)。

所说的碱选自二乙胺、吡啶、三乙胺、DMAP等有机碱，优选三乙胺。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯等有机溶剂中的一种或几种，优选二氯甲烷。反应温度为-10℃～35℃，优选0℃～25℃。反应时间控制在0.5～3小时。

4、将甲磺酸酯化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，与氰化物反应生成腈(VII)，使得伯醇羟基转化为氰基。