[发明专利]一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种光学纯高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：

式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，

具体步骤为：

1)将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化下，与磷酰基乙酸三乙酯经HWE反应生成反式α，β-不饱和酯化合物(IV)：

其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁～C₅的直链或支链烷基，

所说的碱选自氨基钠、叔丁醇钾、氢化钠，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～35℃，反应时间控制在12～36小时；

2)将反式α，β-不饱和酯化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，选择性还原成丙烯醇化合物(V)：

所说的还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-100℃～-20℃，反应时间控制在2～6小时；

3)将丙烯醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，采用经典的Sharpless不对称环氧化方法，转化生成化合物(VI)：

所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-50℃～-5℃，反应时间控制在6～18小时；

4)将化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，选择性环氧开环反应生成二醇化合物(VII)：

所说的还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-50℃～-5℃，反应时间控制在6～18小时；

5)将二醇化合物(VII)溶解于溶剂配制成溶液，用戴斯-马丁试剂和NaClO₂/KH₂PO₄氧化生成化合物(VIII)：

所说的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，反应温度为0℃～60℃，反应时间控制在24～48小时；

6)将化合物(VIII)溶解于溶剂配制成溶液，在酸性条件下水解生成酸，同时脱去酮羰基的保护基团，并环合生成R-CDE环(I)：

所说的酸性条件所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸，或醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种或几种，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙醇中的一种或几种，反应温度为30℃～100℃，反应时间控制在4～8小时。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R₁为含C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁～C₅的直链或支链烷基；步骤1)中所用碱为氢化钠，所说的溶剂为四氢呋喃，反应温度为0℃～25℃；步骤2)中所用还原剂为二异丁基氢化铝，所用溶剂为甲苯，反应温度为-80℃～-50℃；步骤3)中所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为-30℃～-10℃；步骤4)中所用还原剂为红铝，所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为-30℃～-10℃；步骤5)中所用溶剂为叔丁醇，反应温度为20℃-30℃；步骤6)中所用酸为盐酸或三氟乙酸，所用溶剂为乙醇，反应温度为60℃-80℃。

3.权利要求1或2所述方法制备的R-CDE环(I)。

4.权利要求3所述R-CDE环(I)在制备R-高喜树碱类化合物中的应用。