[发明专利]一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于口服抗凝血药达比加群酯的化学合成方法技术领域。 

背景技术

达比加群酯（Dabigatran etexilate）是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，其化学结构如下： 

勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中，报道了第一条合成路线，其合成方法如下所示： 

此合成路线为线性合成，收率低，中间体及终产物分离纯化困难，而且合成脒基的步骤使用大量盐酸气体，污染严重，对设备腐蚀严重； 

2006年，勃林格殷格翰公司又报道了达比加群酯的另一条合成路线，如下所示： 

此合成路线总收率不高。苯并咪唑环的的合成过程中使用的缩合剂有羰基二咪唑、特戊酰氯、丙烷磷酸酐，其中羰基二咪唑和丙烷磷酸酐价格贵，特戊酰氯有恶臭，都不适合工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备达比加群酯的新中间体化合物及其制备方法。 

本发明的另一目的在于解决上述路线合成达比加群酯的不足，提供一种高收率低成本合成达比加群酯的方法。 

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下： 

如下式的化合物7： 

其中R代表烷基或芳基。 

上述化合物7的制备方法，其包括如下步骤： 

（1）式2化合物与式3化合物于溶剂中催化反应得到式4化合物： 

（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物。 

其中R代表烷基或芳基。 

上述的步骤（1）中所用的溶剂包括醇类，烷烃，芳烃，酯类，醚类等。优选为醇类，选自乙醇、甲醇、异丙醇。所用的催化剂，包括路质子酸与路易斯酸，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。反应的温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。 

上述的步骤（2）中，R代表烷基或芳基；所说的烷基优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。 

化合物7的另一制备方法，其包括如下步骤： 

（1）将式2化合物与式5化合物于溶剂中催化反应得到式6化合物，式6化合物催化氢化脱除苄基得式4化合物： 

（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物 

其中R代表烷基或芳基。 

上述的化合物7的另一制备方法，步骤（1）得到式6化合物的反应，所用的催化剂，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。所用的溶剂包括醇类、烷烃、芳烃、酯类和醚类；优选为醇类，如乙醇、甲醇或异丙醇等。反应温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。由式6制备式4的反应，直接在制备式6的反应液中，直接加入钯-碳催化剂，通氢气脱出苄基得到。 

上述的化合物7的另一制备方法，上述的步骤（2）中，R代表烷基或芳基；所说的烷基优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。 

式7化合物作为制备达比加群酯的新中间体的应用。其具体方法包括如下步骤： 

（1）在碱性条件下，式7化合物与式8化合物缩合得到式1化合物： 

其中R代表烷基或芳基；Hex代表正己基。 

所说的式7化合物中的R优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。使用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶等；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。 

本发明的有益效果：本发明专利提供了一种新的中间体化合物7，利用该中间体一步反应就可以高收率的得到目标化合物达比加群酯。与现有技术相比，本发明专利提供的达比加群酯的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，无疑是一种高收率低成本制备达比加群酯的优良方法。 

具体实施方式

实施例1：式4化合物的制备