[发明专利]多肽药物缓释微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料与生物活性药物控释制剂研究领域，具体地说，本发明涉及一种多肽药物缓释微球制剂及其制备方法。

背景技术

大多数的蛋白、多肽类药物，口服生物利用度很低，以致口服后不能产生足够高的有效血药浓度，这类药物不能通过口服途径给药。皮下注射时由于体内蛋白酶的存在，药物在体内的半衰期很短，需要频繁注射，增加了患者的痛苦，降低患者依从性。

利用生物相容性可降解材料(例如高分子材料)包裹药物活性成分，制成微球制剂，通过可降解的生物高分子材料在体内逐步降解来控制药物释放，维持有效的血药浓度。然而，大多数微球制剂都存在很高的药物突释现象以及此后的低释，造成血药浓度过高或者低于有效血药浓度。此外，在微球制剂生产过程中很容易造成生物活性药物成分活性降低或降解，对于多肽类药物来说尤其如此。因此，需要一种新的制剂和工艺来改善这类缓释制剂的突释及维持释放期间的有效血药浓度。

艾塞那肽(exenatide)是人工合成的北美毒蜥外泌肽(exendin-4)，由39个氨基酸残基构成，分子式为C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，相对分子量4186.57，其氨基酸序列如下：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-SerLys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。艾塞那肽为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，与GLP-1具有相同的生理功能，其53％的氨基酸顺序与哺乳动物胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的氨基酸顺序相同，其主要生物功能为：①增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；②刺激β细胞增殖和再生，抑制β细胞凋亡从而增加β细胞的数量；③抑制胰高血糖素的分泌；④抑制肝糖生成，但不会引起严重低血糖；⑤抑制餐后胃肠道动力及分泌功能；⑥降低食欲，减少食物的摄入；⑦对神经细胞具有保护作用。可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。

艾塞那肽注射剂已于2005年4月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为百泌达(Byetta，Exenatide Injection)，用于改善使用二甲双胍和磺酰脲类药物不理想的2型糖尿病患者的血糖控制或者用来控制体重。临床结果显示，艾塞那肽用于糖尿病治疗效果明显。艾塞那肽的半衰期仅2.4小时，需每日注射两次。2012年1月27日，FDA批准了每周注射一次的艾塞那肽缓释剂型，商品名Bydureon。

美国礼来公司(Eli Lilly and Company)、Amylin、Alkermes公司生产的艾塞那肽缓释制剂(Bydureon)采用相凝聚原理来制备艾塞那肽微球，该制剂其配方包括5％的艾塞那肽、2％蔗糖及93％PLGA(50∶50)。

此方法制备的微球形状不规整，不是规则圆球，表面凹凸不平，粒径分布不均匀，平均粒径在20～40微米之间。制备过程中需要筛选出不符合要求的部分，来控制微球的平均粒径和粒径分布，使产率大大下降，同时增加了制备工艺的复杂性和无菌工艺操作的难度。国内也有研究机构采用复乳法(W/O/W)制备类似微球，按照复乳化方法不同有直接机械搅拌和膜乳化两种方法。膜乳化法虽然可制得粒径相对均一的微球，但多肽药物大都易溶于水，在制备过程中药物易于向外水相扩散，造成药物包封率不高，生产成本上升，而成本亦是微球制剂生产过程中的一个关键因素。

现有技术在制备微球过程中，生物活性多肽药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物分别溶于水和有机溶剂，分属互不相容两相：油相和水相，药物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物是非均相体系。

发明内容

基于此，有必要提供一种多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其制备得到的缓释微球制剂能有效延长在体内的作用时间。

一种多肽药物缓释微球的制备方法，包括以下步骤：