[发明专利]四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体是四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用。

背景技术

喜树碱（Campothecin，简称CPT)）1966年由Wani和Wall从中国产喜树(Camptotheca acuminate) 中分离得到的生物碱(J.Am.Chem.Soc., 1966,88, 3888-3890)。喜树碱分子式是一个五元环骈列的结构，其中A和B环是喹啉环，C环是一个吡咯环，D环是一个共轭吡啶环，E环是一个具有S构型手性中心(C20)的α-羟基六元内酯。其中，ABCD环为一个巨大的共轭体系，成平面结构。动物试验显示喜树碱具有抗肿瘤活性，但由于具有很强的膀胱毒性、水溶性差及生物利用度低，因而限制了它的应用。20世纪 80年代后期的研究发现喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶Ι (Topo Ι)抑制 DNA的复制和转录，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段 ( Ann N Y Acad Sci, 2000, 922 (1) : 1-10)。研究发现喜树碱分子中 E 环内酯环在体内的稳定结构与其抗肿瘤活性有着密切的联系。喜树碱分子E环20位羟基和其邻位的酯羰基形成分子内氢键，使得容易开环破坏E环的完整性。因此针对 CPT的 E 环结构, 若对喜树碱的 20-位羟基酯化,  势必消除喜树碱分子内氢键, 提高内酯环的稳定性，从而提高其活性和降低毒性 (有机化学, 2009, 29(5): 724-729)。

甾体化合物是动植物中广泛存在并在生命过程中起重要作用的一类天然产物。甾体化合物具有亲脂性、细胞膜的亲和能力和对某些甾体受体的亲和性等特性，使得很多药物化学家合成了大量甾体-药物的缀合物，这些缀合物能够提高跨膜渗透能力使药物有效地引向作用靶点，从而显著提高药物的效用。Kim研究小组利用去氧胆酸和鹅去氧胆酸，合成了胆甾酸-β-氨基酸酯缀合物，发现它们可以激发不同的激酶和转录因子，从而有效地诱导细胞凋亡，对乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症细胞具有良好的抑制活性 (化学进展, 2007, 19(12): 1883-1895)。

本发明设计、合成了喜树碱的20-位羟基分别和甾体酸酯化得到喜树碱-甾体新的缀合物,该类化合物与人肝癌细胞HepG2 作用，进行体外活性测试，其中一些化合物具有很好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供是四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

1. 四种喜树碱-甾体新缀合物：

1）第一种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-1，

其化学结构如下：

，    R₁的结构：；

2）第二种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-2， 

其化学结构如下：

，    R₁的结构：；

3）第三种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱 ，简称 CPT-3，

其化学结构如下：

，    R₁的结构：；

4）第四种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-4，

其化学结构如下：

，    R₁的结构：。

2. 20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱 (CPT-1)的合成是以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：

具体是：将喜树碱、3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为：1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应，TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱。