[发明专利]一种灵菌红素类似物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种灵菌红素类似物的制备方法，属于有机化工和精细化工技术领域。

背景技术：

灵菌红素（Prodigiosins，简称PG）及其类似物是一类含甲氧基吡咯骨架结构的天然色素,是一些放线菌、沙雷菌及其他细菌的次级代谢产物，具有很强的抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗疟疾和免疫抑制等多种生物活性，是一类潜在的抗癌物质。近年来研究发现灵菌红素具有自身免疫抑制活性和对肺腺癌、前列腺癌等多种人癌细胞有抗性作用，在相同的作用剂量下，对正常细胞无任何毒害作用。

灵菌红素及其类似物已成为一种极具发展潜力的抗癌新药。另外灵菌红素可诱导癌细胞的凋亡，在极低的浓度下，能快速杀死导致赤潮的大部分浮游生物，在水体污染的治理方面显示出巨大的威力。研究表明，天然色素灵菌红素在丝、羊毛、变性聚丙烯腈纤维等织物上具有良好的上染率和抗菌性能，最新的研究表明灵菌红素及其类似物还可作为紫外线的保护剂，因此灵菌红素可作为多功能环保型的染料或染料添加剂应用于染色工艺。其在酸性环境中能保持较长时间，能在人体内运输Cl^-(Chem. Commun. 2005, 30, 5781-5783.; Chem.Commun. 2005, 30, 3773-3775.) 及引发Cu²⁺诱导DNA双键裂解等（Chem Res Toxicl, 2002, 15, 2480-2486）。

不同结构的PG细胞毒特性不同。PGC-6甲氧基的不同取代也会对其效力产生影响，当它被更长的烷氧基取代时，活性会下降。根据这些研究成果进行的分子改造形成了新的PG衍生物，其活性指数比母体分子高出数倍(Chembiochem. 2001, 2, 60-68)。其中人工合成的灵菌红素衍生物Obatoclax作为多种癌症治疗药物已进入临床班I/II期研究（Chem. Eur. J. 2011, 17, 14074）。其另一类似物PNU-156804呈现出比灵菌红素及其类似物更高的免疫抑制活性和更低的毒性（J. Med. Chem. 2000, 43, 2557）。因此灵菌红素衍生物及类似物的研究在癌症治疗等领域具有广阔的应用前景。

20世纪60年代早期，Rapoport课题组（J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 635-642）首次通过全合成得到了灵菌红素，开创了灵菌红素全合成的先河。实验的整个过程分为四步，但比较复杂和困难。D’Alessio 和Dairi等课题组(Synlett, 1996, 6, 513-514 ; Patent WO 97/30029；Tetrahedron Lett, 2006, 47, 2605-2606)根据三吡咯母体结构三种不同断裂方式提出了新的制备PG类似物的方案：（1）先将C环和B环相连然后通过Suzuki耦联再与A环结合（以往模拟生物合成路线是先将B环和A环相连）得PG前体物质，合成效率提高，但不能用来合成天然的十一烷基PG；（2）利用商品化的4-methoxy-3-Pyrrolin-2-one经两步反应得到灵菌红素衍生物及其类似物前体4-methoxy-2,2'-bipyrrole-5-carboxaldehyde，然后将不同的吡咯及其衍生物与其耦联得到了不同的PG衍生物及类似物。

虽然关于灵菌红素及其类似物的化学合成研究取得了一定的成果，但化学合成法一直未能大量制备灵菌红素衍生物及类似物。目前现有的合成灵菌红素衍生物的方法，步骤复杂，并且需要用到贵金属钯催化的Suzuki耦合，底物适用范围有限。

发明内容：

本发明提供了一种新型简化的合成方法，即通过Lewis酸合成灵菌红素衍生物及其类似物的方法，提高了合成效率，为灵菌红素及类似物工业大规模生产奠定基础。

不同取代基的3-卤代吡咯或异吲哚醛或亚胺类化合物和吡咯类衍生物作原料，它们的摩尔比为1:10-100，在有机溶剂中，磁力搅拌下，在温度20 ℃~80 ℃条件下，Lewis酸条件下，反应1~24小时，经萃取，水洗，干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析分离制得灵菌红素类似物。

所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2 - 二氯甲烷。

所述Lewis酸选自POCl₃、CH₃COOH、CH₃SO₃H、CF₃SO₃H。

所述原料中3-卤代吡咯或异吲哚醛或亚胺类化合物分子结构如通式V、VI：