[发明专利]香豆素类衍生物及其药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途，更特别地，本发明涉及一种具有抗肿瘤活性及抗炎活性的香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途。

背景技术

香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，通常依据其苯并α吡喃酮环上取代基的不同分为简单，呋喃，吡喃和其他香豆素类化合物4种。香豆素类化合物具有抗肿瘤，抗HIV，抗氧化，抗菌，抗心律失常，抗骨质疏松，镇痛，平喘，抗凝血等多种生物活性（非专利文献1,2）。香豆素的抗肿瘤作用一直是研究的热点。近几年，不同来源香豆素的抗肿瘤作用已经通过多种细胞模型研究逐步深入到分子机制上，主要是通过作用于细胞周期，诱导细胞凋亡，多种信号途径等抑制肿瘤细胞的增殖（非专利文献2）。

简单香豆素类是只在香豆素苯环一侧C-6，C-7或C-8位有取代基，且C-7位总为含氧基。已报道的蛇床子素（非专利文献3,4）对肺腺癌细胞MK-1，A549，人宫颈癌传代细胞B16F10，肝癌细胞Bel-7402均有明显的抑制活性。秦皮乙素（非专利文献5,6）被报道通过诱导G1期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL-60的增殖。

呋喃香豆素类是香豆素类成分7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成呋喃环，同时降解失去了3个碳原子。已报道的补骨脂素（非专利文献7）对乳腺癌细胞MCF-7有很好的剂量依赖性抑制作用，前胡素，哥伦比亚内酯等（非专利文献8-10）对人胃癌细胞株BGC细胞，人白血病细胞株HL-60细胞，人表皮癌细胞系A-432细胞株等有不同程度的抑制作用。

与呋喃香豆素相似，苯环一测7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成吡喃环，即属吡喃香豆素类。此类中的白花前胡丙素（Pra-C）被报道可促使白血病HL-60肿瘤细胞凋亡（非专利文献11,12）。

在α吡喃酮环上有取代基的香豆素类，香豆素二聚体，三聚体类等其他香豆素类化合物亦表现出很好的抗肿瘤活性，如茵陈素被报道通过抑制DNA合成从而抑制肺癌细胞的增殖（非专利文献13）。

除去以上介绍的天然香豆素类化合物群，由化学合成得到的新型化合物群亦有广泛的报道。例如，报告了仅在香豆素骨架的7位上具有烷氧基的化合物（非专利文献14）；在香豆素的7位和8位具有取代基并在4位上有甲基取代的化合物（非专利文献15）；在香豆素骨架的4位上具有芳基烷基，在3位和7位上均具有取代基的化合物（专利文献1）；在香豆素骨架的4位上具有苯基，并且在3位上具有苯氧基的化合物（专利文献2）；在香豆素骨架的5,6,7位上具有烷氧基的化合物（非专利文献16）；在香豆素骨架的4,5,6,7,8位上均具有取代基的化合物（非专利文献17）。

以上介绍了很多具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物，但是具有临床应用价值的实用性香豆素类抗肿瘤化合物还没有出现，所以研究与开发高活性的实用型香豆素类抗肿瘤化合物具有重要意义。

专利文献1:国际公开2000/039120.

专利文献2:国际公开2004/069820.

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