[发明专利]一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物

说明书

本申请是2009年10月31日提交的申请号为200910211355.4、发明名称为“一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。

背景技术

浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。可接触传染的，易复发。引起皮肤真菌感染的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。

目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替萘芬等的外用乳膏或霜剂。

丙烯胺类广谱抗真菌药也称为角鲨烯环氧化酶抑制剂，主要用于治疗体癣、股癣、手癣、足癣或甲癣等。其作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇合成的关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡，杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。角鲨烯环氧化酶抑制剂主要包括盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬。

盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。

但是由于盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制真菌从而在根本上治疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部皮肤瘙痒、皮肤潮红或红肿等症状尤其是瘙痒症状的缓解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者的生活质量。

另外，盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬单独外用容易引起常见的不良反应包括用药部位轻度烧灼感、刺痛感、红斑及瘙痒等，但均不影响继续治疗。

抗真菌药物之间的联合使用也已经有所报道。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析，2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补，并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。

归成等在《1999-2001年上海市医院抗组胺药用药分析》(中国药房，2002年13卷9期第538-540页)一文中指出抗组胺药物应该避免与三唑类抗真菌药联合使用以避免带来的心脏毒性增加。

发明内容

虽然角鲨烯环氧化酶抑制剂能够针对病因进行治疗，但是由于真菌感染引起的瘙痒有时比较剧烈，患者难以忍受，单纯给予抗真菌药是从杀灭真菌进而抑制瘙痒症状，这样导致抗真菌药物止痒的起始效果不很明显，而需要一个较长的过程，影响了患者的正常生活质量。

为了解决这一问题，本发明提供了一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。本发明提供的外用药物组合物含有如下活性成分：

(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和

(2)H₁受体阻断药。

其中角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H₁受体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们的可药用盐。

角鲨烯环氧化酶抑制剂是一种杀真菌剂，H₁受体阻断药外用具有止痒、抗炎的活性。本发明提供的外用药物组合物在治疗皮肤真菌感染相比单独使用角鲨烯环氧化酶抑制剂抗真菌活性有所增强，止痒时间明显缩短，能够显著缓解或消除单独使用角鲨烯环氧化酶抑制剂引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒感的副作用，并且在抗炎活性上具有协同性作用。

优选地，上述外用药物组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬或盐酸特比萘芬，所述的H₁受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。