[发明专利]一种艾塞那肽粗品的固相制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药多肽类原料药的化学合成，尤其涉及一种艾塞那肽粗品的固相制备方法。

背景技术

艾塞那肽（艾塞那肽），它是由39个氨基酸组成的多肽，是首个肠降糖素类药物。肠降糖素类药物是针对Ⅱ型糖尿病的一种新型疗法，它可以模仿人体内天然的胃肠激素的抗糖尿病反应或降低葡萄糖浓度的反应，这些反应包括在血糖升高时刺激体内产生胰岛素，在饭后抑制胰高血糖素的分泌，减慢血液摄取营养的速度和减少食物摄入量。艾塞那肽（艾塞那肽）是全新类型的Ⅱ型糖尿病治疗药物。皮下注射针剂，每日用药2次，用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。

目前艾塞那肽的合成方法有固相法和固液相集合的方法，如申请号200910104990报道了一种固相制备艾塞那肽的方法，该方法采用Sieber Amide树脂为起始物，传统的固相合成法。

申请号200710044421报道了以Rink Amide树脂或Rink Amide MBHA树脂为起始物，Fmoc氨基酸为原料，依次用固相合成法得到含侧链保护的多肽。

上述固相合成方法均采用相同合成步骤逐步合成39个氨基酸残基，所得产率不高。

申请号200880112874报道了固相和液相合成艾塞那肽的方法，包括使用固相化学合成三个不同的肽中间片段。然后使用溶液相化学将另外的氨基酸物质添加至片段之一上。然后这些片段在溶液相中偶联在一起。

专利号US2011/--46349A1则采用4个片段固液相混合方法合成了艾塞那肽粗品。

固液相合成艾塞那肽步骤复杂，GMP生产的控制项目多，不易稳定，且生产的副产物多。杂质的去除要多次洗涤或其他手段纯化，带来成本高的特点。

因此，本领域迫切需要提供一种有效、简便的固相合成艾塞那肽粗品的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种固相合成艾塞那肽粗品的制备方法。

本发明提供了一种艾塞那肽粗品的固相制备方法，所述方法包括步骤：

以固相合成树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸或多肽，获得保护的三十九肽树脂，其间依次脱去Fmoc-保护基团，用TBTU/HOBt、HBTU/HOBt、BOP/HOBt、TBTU/HOAt、HBTU/HOAt、DIC/HOBt或BOP/HOAt中的任何一种为缩合剂，进行接肽反应，得保护的三十九肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得艾塞那肽粗品，所述步骤有下述特点：

一是所述具有Fmoc保护基团的多肽是Fmoc-Gly-Gly-OH；及

一是残基20-19和残基17-11的合成用HATU/HOBt为缩合剂，用DMF/DCM作为活化剂。

在另一优选例中，所述方法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，获得保护的三十九肽树脂，依次包括如下步骤：

(a)合成Fmoc-linker；