[发明专利]新的哌嗪衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及式I所示的新的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。

其中，D为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

背景技术

药物的生物利用度是影响口服药物有效性的重要药代动力学参数。药物的吸收常常受限于许多障碍，包括生理性的(如内皮细胞致密性)，生化性的(外流性转运体)及化学性的(体积，脂溶性，分子量，电荷等)。由于这些因素的影响，导致白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚等药物的生物利用度低，限制了其临床应用。

发明内容

本发明的研究者发现，将哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与含羟基的药物偶联形成的衍生物可以作为钠依赖性的多维生素转运体(Sodium Dependent Multivitamin Transporter，SMVT)的底物，通过SMVT介导的转运途径吸收，提高口服生物利用度。

本发明提供式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，D-为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

D-OH所代表的含有羟基的药物选自如下，但是并不局限于如下药物：白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其类似物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚。

因此，本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与白藜芦醇连接的化合物：

式Ia和Ib中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与姜黄素连接的化合物：

式Ic中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与穿心莲内酯连接的化合物：

式Id和Ie中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与脱水穿心莲内酯连接的化合物：

式If和Ig中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与葛根素连接的化合物：

式Ih中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与水飞蓟宾连接的化合物：

式Ii和Ij中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与喜树碱及其衍生物连接的化合物：

式Ik，I1和Im中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与紫杉醇或多烯紫杉醇连接的化合物：

式In或Io中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与银杏内酯B连接的化合物：

式Ip中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与丙泊酚连接的化合物：

式Iq中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。

本发明还提供式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物：