[发明专利]一种埃索美拉唑钠制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种纳米埃索美拉唑钠制备方法。 

背景技术

埃索美拉唑钠是奥美拉唑S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病。目前，现有技术中有几条埃索美拉唑钠合成路线，但都存在收率低，生产周期长，能耗大，成本高，操作条件恶劣，环境污染严重等不足，其中收率低是最严重的问题，摩尔收率大多小于70%，有的工艺路线摩尔收率仅为40%左右。 

发明内容

本发明为克服上述不足，对埃索美拉唑钠合成工艺和参数条件进行了改进，以吡啶甲醇为起始原料，采用超声微波协同化学反应、减压反应、射流干燥等工艺技术合成纳米埃索美拉唑钠，和现有技术相比，收率显著提高，生产周期显著缩短，成本显著降低，操作条件显著改善，并且利于环保，取得了满意效果。 

本发明实施方案如下： 

以下列步骤制备纳米埃索美拉唑钠：

步骤1：

取100份4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶和800份甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加100份氯化亚砜，控制温度10～30℃，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A（2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐）；

步骤2：

取100份中间体A和800份甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100份20%氢氧化钠溶液，80份2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入100份20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800份二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B；

步骤3：

取100份中间体B和350份甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40份酒石酸二乙酯，25份四异丙醇钛，1份水，保持温度50℃，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0.02～0.04MPa，加入15份N,N-二异丙基乙胺，50份过氧化氢异丙苯，反应30分钟，反应液用600份10%氨水萃取，取氨水相加入800份二氯甲烷，滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入800份5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入500份甲醇溶解，加入氢氧化钠10份，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加2份活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗品，加入乙醇1000份，搅拌溶解，加5份活性炭脱色1小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度30～50℃，压力0.03～0.05MPa，射流速度每秒400～800米，得纳米埃索美拉唑钠成品。

上述发明实施方案所提到的关键原料如下： 

4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶：CAS号：86604-78-6；

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：CAS号：37052-78-1；

酒石酸二乙酯：CAS号：13811-71-7；

四异丙醇钛：CAS号：546-68-9；

过氧化氢异丙苯：CAS号：80-15-9；

N,N-二异丙基乙胺：CAS号：7087-68-5；

以上化工原料均可从上市医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明方案。

上述发明实施方案所提到的关键设备如下： 

超声微波化学反应合成器：超声频率10～40KHz，微波频率900M～2450MHz；

（典型生产厂家:南京先欧仪器制造有限公司）

低温射流喷雾干燥机：进风温度范围30～70℃，射流速度范围每秒300～900米；

（典型生产厂家: 北京奈诺生物科技有限公司，上海雅程仪器设备有限公司）

以上设备市场均有销售，并不限于典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发明。

上述发明方案中所述的“份”指重量份。 

上述发明方案中未指明反应温度和压力时，皆指常温、常压。 

上述发明方案中所用术语为药学专用术语，如“室温”，“减压”皆遵从中国药典规定和相关药学规范。