[发明专利]一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是一种阿昔洛韦、伐昔洛韦关键中间体双乙酰阿昔洛韦的合成方法。

（二）技术背景

核苷类抗病毒药因其化学结构与核苷酸类似，能够选择性进入病毒细胞并能参与病毒DNA、RNA的复制过程，进而阻断病毒的复制，达到抗病毒的作用，临床上，该类药物主要用于抗疱疹病毒、带状水痘病毒等。目前该类药物主要有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等，并且该类药物已成为国内外抗病毒医药市场上令人瞩目的活跃品种，市场需求量大，并有逐年增加的趋势。

双乙酰阿昔洛韦是合成阿昔洛韦和伐昔洛韦的关键中间体，目前制备双乙酰阿昔洛韦的传统方法，主要有以下几种：（1）以9-H单乙酰鸟嘌呤为原料，先经硅烷化，然后再在单质碘的催化下与二乙酯发生缩合制备双乙酰阿昔洛韦,该方法操作繁琐，产率较低（34%）(Nucletides&Nucleic Acids,2008,27(10-11):1107-1112.);（2）以双乙酰鸟嘌呤为原料，在对甲苯磺酸的催化下与二乙酯发生缩合，尽管该路线产率达到80%以上，但用到DMSO，环境不友好而且后处理比较困难，反应时间较长，工业化受到限制(Organic Reactions,55,2000)；（3）以鸟嘌呤核苷与醋酐和二乙酯为原料，在对甲苯磺酸的催化下一锅法合成双乙酰阿昔洛韦，该方法虽然减少了反应步骤，但是收率只有22%，而且有较多副产物产生，成本高，不利于工业化生产(Heterocycles,2005,65(4):787-796.)；（4）以双乙酰鸟嘌呤和二氧五环为原料一步合成双乙酰阿昔洛韦，此方法也是一锅法合成双乙酰阿昔洛韦，其主旨是在一锅中先让醋酐和二氧五环先生成二乙酯不经后处理，直接与双乙酰鸟嘌呤反应，该方法虽然减少了二乙酯合成的后处理操作，但是该反应收率只有18%，并且在生成二乙酯的过程中会生成较多副产物，使得最终产品纯度较低，难以分离，不适合于工业化生产(Synthetic Communications,2001,31(9):1399-1419.)。以上传统合成方法普遍存在的问题是：缩合产率较低、产品纯度低、分离困难，因此，寻找一个收率较高、产品易于分离的双乙酰阿昔洛韦合成方法迫在眉睫。

（三）发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、产品易于分离、污染少的双乙酰阿昔洛韦的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法，采用三氟甲磺酸有机铵盐作为反应的催化剂，所述的合成方法包括如下步骤：

（1）双乙酰鸟嘌呤的制备：以鸟嘌呤与醋酐为原料，在有机溶剂A中，在催化剂A的作用下，于0～140℃反应1～30h，反应结束后，反应液a后处理得到如式（II）所示的双乙酰鸟嘌呤；所述催化剂A为如式（III）所示的三氟甲磺酸有机铵盐；所述鸟嘌呤与醋酐的物质的量比为1：2～20；

（2）双乙酰阿昔洛韦的制备：将如式（II）所示的双乙酰鸟嘌呤加入到反应器中，加入有机溶剂B和催化剂B，加热回流反应，分水器除去反应中生成的水，分水完毕后，在0-130℃下滴加如式（IV）所示的2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，滴完后保温反应1～30h，反应结束后，反应液b分离纯化处理得到如（I）所示的双乙酰阿昔洛韦；所述催化剂B为如式（III）所示的三氟甲磺酸有机铵盐；所述如式（II）所示的双乙酰鸟嘌呤与如式（IV）所示的2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的物质的量的比为1:1～6。

式（III）中R¹、R²、R³各自独立为H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀的芳基、C₃-C₆的环烷基；

或R¹为H，R²、R³与N连接成环，即式（III）为式（a）所示的L-脯氨酸三氟甲磺酸盐；

所述反应方程式如下所示：