[发明专利]一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法。

背景技术

    本发明所涉及的-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺是制备抗病毒类药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物特拉匹韦(Telaprevir)。

    专利WO2005058821A中报道的合成方法如下：

    该路线所用到的原料L-正缬氨酸，价格非常昂贵，第二步反应需要用到四氢铝锂进行还原反应，该试剂价格十分昂贵，并且工业化操作困难。第三步反应使用的环丙异腈酸酯原料，该试剂不容易买到，不适合工业化生产。

    专利WO2007109023A中报道的合成方法如下：

路线：

 

该路线所用到的原料反式-2-己烯酸，价格便宜且易得，但是，该路线的最大缺点是要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，且必须使用易燃易爆的叠氮化钠作为开环试剂，反应条件十分苛刻，不适合工业化的大规模生产。

专利200710092666.4中报道的合成方法中，使用易燃易爆的叠氮化钠试剂，且反应条件苛刻，操作不方便，而且安全性能低，不利于工业化生产。

    以上合成方法，因为原料价格太高，反应条件苛刻，或者使用剧毒品，不适合规模化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法。          

所述的一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其包括以下步骤：

1）所述的化合物反式-2-己烯酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐、3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐、3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的结构式分别如式（Ⅶ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅰ）所示；

2）将如式（Ⅶ）所示的化合物反式-2-己烯酸溶于水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后在50-60℃内反应5-6小时，反应结束后用浓盐酸调节PH至1-2，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸；

3） 将步骤1）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于水中，用碱液调节PH值8-9，加入有机溶剂，控制温度在20-30℃滴加硫酸二甲酯，滴完后继续搅拌反应6-8小时，反应结束后，静置分层，并将得到有机相减压浓缩，得到所式（Ⅲ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯，所述的硫酸二甲酯与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为1-1.2: 1；

4）将步骤3）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（式Ⅲ）溶于乙腈中，冷却至0-5℃，滴加催化剂，滴完后升至室温搅拌反应3-4小时至无原料，用碱液调节PH至5-6之间，得到有机相和水层，所述的水层用二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，减压浓缩得到所式（Ⅳ）所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯，所述的乙腈、催化剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的投料摩尔比为5-10: 1-1.2:1；

5）将步骤4）中得到的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯溶于水中，加入浓盐酸加热回流反应8-10小时，至2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯反应完全后，减压浓缩至干得到如式（Ⅴ）所示的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐，所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、水、浓盐酸的投料质量比为1：1.0-3.0: 1.0-3.0；

6）将步骤5）中得到的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶于甲醇中，冷却至0-5℃滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅵ）所示的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的投料摩尔比为8-10: 1-1.5：1；