[发明专利]一种氟氯西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地说是氟氯西林钠的制备方法。

背景技术

氟氯西林钠（Flucloxacillin  Sodium）是一种异噁唑类青霉素类抗生素，又称作氟氯苯唑青霉素、氟氯西林、氟沙星、氟氯青等，主要用来治疗对青霉素敏感致病菌感染。尤其是用于对革兰氏阳性菌，特别是耐药的金葡萄菌较敏感，对溶血性链球菌、破伤风杆菌、白喉杆菌都有抗菌活性。主治病证为敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、化脓性关节炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、皮肤软组织感染、烧伤感染、破伤风、尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎及败血症。本品可注射、可口服，胃肠道吸收良好。氟氯西林钠的化学名为6-[[[3-2-氯-6-氟苯基]-5-甲基-4-异恶唑]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，分子量：493.9，分子式：   C19H16ClFN3NaO5S·H2O，化学结构式为：

 

 氟氯西林钠的制备方法通常为将氟氯苯甲醛经过肟化、氯化、环合、酰氯化生成氟氯酰氯，再与6-氨基青霉烷酸（6-APA）发生缩合反应，生成氟氯西林。

由于传统工艺存在工艺路线较长，存在总收率偏低，残留溶媒偏高、生产成本高等缺点。

发明内容

本发明的目的就是提供一种氟氯西林钠的制备方法，以解决现有的制备方法存在的工艺路线长，总收率偏低，残留溶媒偏高、生产成本高的技术问题。 

本发明的目的是这样实现的：

氟氯西林钠的制备方法包括以下步骤：

①照质量比为1.0∶0.5～2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯；按异辛酸钠与6-APA的摩尔比=1.1 ∶1称取异辛酸钠并制成异辛酸钠有机溶液； 

②按照质量体积比为1.0g 6-氨基青霉烷酸∶4.0～10.0 ml水∶1～3.0ml丙酮取物料，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节pH至7.0～9.0，然后加入丙酮制成溶液A；

③按照质量体积比为1.0 g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯∶有机溶剂5.0～10.0ml取物料制成溶液B；

④将溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，加入碱调节体系pH到5.5-7.5，控制体系温度-5℃～10℃，进行酰化反应；

⑤反应完毕后，加无机酸进行酸化，终点控制pH至1.8-2.8，加入有机溶剂进行萃取；

⑥控制温度在15-45℃，向上步的萃取液中缓慢加入异辛酸钠有机溶液总量的30%～60%进行成盐反应，当晶体析出后，进行养晶；

⑦养晶结束后，继续加入剩余异辛酸钠溶液，保温搅拌2小时，再进行抽滤、浸泡、洗涤，真空干燥。

上述方法的第③步中，所述有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮。

上述方法的第⑤步中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丁酯以及二氯甲烷。

上述方法的第⑥步中，所述养晶时间控制在10-100分钟。

上述方法的第⑦步中，所述浸泡、洗涤溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，浸泡时间为1-2小时。

本发明方法采用6-APA与氟氯酰氯在水、丙酮、酯类溶剂中发生酰化反应，再通过酸化萃取生成氟氯西林酸，与成盐剂异辛酸钠以特定的加入方式进行成盐反应生成氟氯西林钠，最后选用合适的溶剂进行洗涤，制得氟氯西林钠。这种制备方法工艺路线短，不仅生产成本显著降低，而且，工艺操控性好，批次差异小，产品残留溶媒合格，且所制备的晶体粒度均匀，克服了现有技术制备的氟氯西林钠晶体细、难过滤的缺陷，进而有效消除晶体中的可见异物，并解决了残留溶媒不合格的问题，所制备的产品残留溶媒由原来的20000ppm,降低到3000ppm以下。本发明的制备方法可有效提高氟氯西林钠的产品质量及收率，所制备的氟氯西林钠pH范围为5.0～7.0，平均含量为100.5% （欧洲药典要求以氟氯西林钠计，含量标准为95.0-101.0%），其它质量指标亦均符合欧洲药典要求。

发明人同时对20批中试样品进行了稳定性试验的研究（包括影响因素试验、加速试验和长期试验），试验表明，本发明方法制备的氟氯西林钠质量稳定。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明作进一步的详述，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。

实施例1