[发明专利]对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种对乙酰氨基酚琥珀酸单酯(AP-S)的合成方法，属于化工技术领域。 

背景技术

对乙酰氨基酚(APAP)又名扑热息痛，能抑制中枢神经系统前列腺素合成，产生解热镇痛效果。APAP可溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，易溶于热水，微溶于水(1∶70)。常温下，高浓度的APAP水溶液在水中极易析出颗粒晶体，导致其吸收过程受限。其注射剂多以聚乙二醇400和乙醇等作溶剂，但是有机溶剂刺激性大，临床使用顺应性差，导致药物不能很好的进入体内发挥药效。 

前体药物(pro-drug)，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。其本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质。最常见的前药是载体前药，是将药物(原药)与一种载体经化学键相连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的物化性质，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥作用。 

丁二酸酐又名琥珀酸酐。酸酐部分包括两个酰基和一个氧原子，由于酰基吸电子效应的影响，使得另一个酰基碳原子的正性增强，可发生水解、醇解、卤化、酯化、氨解和傅氏酰基等反应，故可作为有机化学试剂和药物的中间体。通过引入丁二酰基桥将原有的活性基团(羟基、胺基)变为羧基，利用羧基的活泼性可制得多种前药，从而提高前药的相关性质。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法。 

对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法，包括以下步骤：以对乙酰氨基酚和琥珀酸酐为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，合成AP-S，对乙酰氨基酚与琥珀酸酐配比摩尔比为1∶2；以对乙酰氨基酚用量为5g为准，催化剂用量0.15g；丙酮30ml；反应温度60℃；反应时间6h。 

采用上述方法制备对乙酰氨基酚琥珀酸单酯，对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的产率可以达79.7％。 

附图说明

图1为对乙酰氨基酚琥珀酸单酯合成路线； 

图2为对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的红外光谱图； 

图3为催化剂用量对产率的影响； 

图4为溶媒用量对产率的影响； 

图5为反应配比对产率的影响； 

图6为反应温度对产率的影响； 

图7为反应时间对产率的影响。 

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。 

1实验方法 

1.1主要仪器与试剂 

对乙酰氨基酚，AR，四川成都科龙化工试剂厂；琥珀酸酐，AR，天津瑞金特化学品有限公司；丙酮，AR，广东汕头西陇化工厂；4-二甲氨基吡啶，AR，成都科龙化工试剂厂。 

85-2型恒温磁力加热搅拌器，杭州仪表电机有限公司；RE-2000型旋转蒸发仪，上 海亚荣生化仪器厂；101A-4型电热鼓风干燥箱，上海实验仪器厂；SHZ-D(III)型循环水真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；岛津SHIMADZU LC-2010C HT(CLASS-VP 6.13multi)高效液相色谱系统(含岛津色谱工作站软件)，岛津国际贸易上海有限公司。 

1.2AP-S的合成 

反应路线见图1，将一定量的对乙酰氨基酚、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶的丙酮溶液加入到带有冷凝管的圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，加热升温至一定温度进行酯化反应。反应完毕后，减压蒸馏除去反应体系的溶剂，冷却至室温，加入适量NaHCO₃溶液使残留物溶解，除去不容物，用乙醚萃取，水层调节pH＝4，析出白色结晶，抽滤，干燥，放入棕色试剂瓶，4℃避光密封保存。 

1.3AP-S的结构确定 

将合成的AP-S经IR测定，见图2对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的红外光谱图，结果为：IR(KBr)cm¹3420尖峰(NH酰胺)，3200宽峰(OH羧基)，3000～2800(CH甲基和亚甲基)，1712，1690，1665强峰(C＝O分别为酯，羧基级酰胺)，检测结果符合AP-S的结构。 

2结果与讨论 

2.1AP-S合成的影响因素考察 

影响因素考察首先是催化剂和溶媒的筛选，催化剂决定合成反应效率以及产品后处理的难易；反应溶媒决定各原料能否充分接触、反应完全，间接影响反应的产率。对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的产率主要受到反应时间、反应温度、溶媒用量、催化剂用量及原料配比五个因素的影响，以AP-S的产率为目的指标，进行单因素考察试验。