[发明专利]一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法。

背景技术

微球是指将药物溶解或分散于适宜的高分子聚合物辅料，并通过微型包囊技术制得的微小球状实体。根据临床不同给药途径与用途制成各种不同的制剂。一般粒径在1～250um之间的称为微球，粒径0.1～1um之间的称为亚微球，而粒径在10～100nm之间的称为纳米球。它可以作为药物的载体而成为一种新型的给药系统，因其对特定器官和组织的靶向性、药物释放的缓释性、长效、高效、低毒性等特点，生物可降解长效缓释注射微球已成为近年来药物缓控释制剂研究的一大热点。

药物被制备成微球后，具有如下优点：可以控制药物的释放速度以达到长效缓释目的，提高药物的稳定性，增加药物的靶向性，降低毒副作用，提高疗效，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，减少给药次数，提高了病人用药的顺应性，可减少复方药物的配伍变化等。

由于微球具有以上优势，被科研工作者开发的产品也逐渐增多，例如已经上市的利培酮微球、纳曲酮微球、米诺环素微球、醋酸亮丙瑞林微球、醋酸奥曲肽微球等等，FDA以及SFDA等监管机构对微球产品的安全性也越来越严格，由于微球制剂一般都是注射给药，一旦注射进体内也就无法中断取出，因此需要对微球制剂产品的质量进行严格控制。然而，目前微球制剂产品的制备工艺过程中，大多需要使用到有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷等，由于二氯甲烷具有溶解能力强、沸点低，易挥发且在水中溶解度低的特点，是目前微球制剂中研究使用最多，工艺最稳定的有机溶剂。同时，二氯甲烷对人和环境都有一定危害，研究证实二氯甲烷有麻醉作用，在人体内积累到一定量后，会损害中枢神经和呼吸系统，为保障药物质量和用药的安全性，尤其针对注射用制剂，必须将二氯甲烷残留控制到ICH的最低标准600ppm以下的安全范围。

现有关于微球制剂中二氯甲烷残留控制的报道，一般都是通过高温搅拌溶剂挥发或后期的冻干方法来去除二氯甲烷，如发明专利CN200810240539.9，叶兵等通过提高乳化温度至40℃以上并延长搅拌时间来降低二氯甲烷的残留，虽然将有机溶剂残留降低下来，但是乳化温度过高，容易致使胸腺肽α1变性失活，生物活性降低，释放行为破坏，而且会导致严重的不完全释放现象，这同样不能保障微球制剂用药安全。

也有文献报道通过减压升温加热方式来去除微球制剂中二氯甲烷，如栾瀚森等(减压加热法去除纳曲酮微球中残留二氯甲烷，中国医药工业杂志，2005，Vol 36(9)：545～547)根据二氯甲烷的沸点较低，但常温下高分子聚合物分子之间的作用力较大，且结构较紧密，包裹在微球内部的二氯甲烷不能很快扩散出来。当温度高于PLGA的玻璃化温度(50～55℃)时，聚合物分子之间的结合力减弱，二氯甲烷较易从内部扩散出来，因而残留量大大降低，所以通过减压加热法，经65℃ 100Pa加热48h处理后，微球二氯甲烷残留量可低于0.06％，但微球的形态、释放已经完全被破坏，突释很严重，这主要是由于聚合物PLGA的玻璃化温度一般在45～60℃之间，同时制备微球中由于药物、二氯甲烷等物质与聚合物混合存在，致使聚合物微球本身的玻璃化温度进一步降低，在微球的制备工艺或干燥工艺中，如果处理的温度接近或高于PLGA的玻璃化温度，将导致聚合物弹性增加，粒径增大，或导致微球粘连、破裂或变形，致使微球形态、突释以及释放行为发生改变，就不能保障微球制剂的用药安全。

也有文献报道尝试添加保护剂，然后再真空条件下进行程序升温，利用保护剂防止微球粘连、破裂或变形。如初大丰等(用于治疗老年痴呆症的石杉碱甲长效缓释微球制剂研究，吉林大学博士论文，2007年)采用甘露醇作为保护剂，然后程序升温至60℃真空干燥，可以将二氯甲烷残留降至600ppm以下，但是其需要加入50％左右的甘露醇作为保护剂，会增大给药剂量，同时会导致微球膨胀，粒径增大20％以上，且对释放仍有影响。

因此，急需一种行之有效的方法以降低微球制剂中二氯甲烷的残留，同时保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果，保障微球制剂的用药安全。

发明内容

本发明提供了一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法，能将二氯甲烷残留控制在600ppm以下，同时能保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果。本方法高效可控，工艺稳定，安全合理，能有效控制二氯甲烷的残留问题。

本发明的方法如下：