[发明专利]一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。 

背景技术

3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯是制备一些PDF4激酶抑制剂的重要中间体，该化合物的制备方法目前报道比较少，仅有一篇专利WO9749710A1文献介绍了该化合物的合成方法，具体方法是氯二氟乙酸乙酯与3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯，碳酸钾在DMF中加热到65℃，反应16h，氯二氟乙酸乙酯、3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1，后处理中用乙酸乙酯萃取，色谱柱分离纯化，收率为49％。该方法的主要缺点是：反应时间长，收率低，后处理麻烦。 

Jeffrey B.Sperry and Karen Sutherland.Organic Process Research & Development[J].2011，15(5)：721-725.文献中介绍了类似化合物的合成方法，具体方法是二氟氯乙酸钠与4-羟基-3碘苯甲酸甲酯的DMF溶液慢慢滴加到95℃的K₂CO₃的DMF溶液中，氯二氟乙酸钠、3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为2∶1∶1.5，滴加完毕后继续反应15min，得到白色固体3-碘-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。该方法的缺点是，反应时间长，溶剂用量多，后处理繁琐，产率较低。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，反应时间长、收率低、后处理繁琐等缺陷，而提供了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。本发明的方法 转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。 

本发明提供了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种； 

其中，将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合的温度为室温，一般为10～40℃(20～35℃更为常见)。 

其中，所述的制备方法较佳的包含下列步骤：将化合物2和有机溶剂混合后得到的溶液与二氟氯乙酸钠混合，得溶液A，将溶液A与无机弱碱混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可。 

本发明中，所述的有机溶剂优选DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。所述的无机弱碱优选碳酸钾。所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比较佳的为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(18～20)。所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比较佳的为1.0∶2.0∶1.5∶19.4。 

本发明中，反应的温度较佳的为93～98℃。反应的时间可通过检测反应不再进行为止，可为1～3小时，优选1～2小时。 

本发明中，在反应结束后，较佳的进行以下后处理步骤：将反应液温度降至0℃～20℃，与所述有机溶剂的体积的1.5～2.5倍(优选2倍)的水混合，搅拌，过滤，即可。其中，搅拌的时间较佳的为0.5～1小时。搅拌时反应液的温度较佳的控制在0℃～30℃(优选10～20℃)。过滤后，较佳的对固体进 行水洗，进一步还可进行干燥，从而制得高纯度的产物(化合物3)的晶体。 

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。 

本发明所用试剂和原料均市售可得。 

本发明的积极进步效果在于：本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。 

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。 

实施例1