[发明专利]瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，化学名为：[S-[R,S-(E)]]-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)胺基]-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钙(酸与钙离子的摩尔比为2：1)，结构如下：

瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

目前，关于瑞舒伐他汀钙的合成方法有很多种，其中：

方法一、最早由EP0521471报道的路线如下：

该方法以对氟苯甲醛为原料，需经过13步反应才能得到瑞舒伐他丁钙。且侧链化合物10市售价格十分昂贵；若自行合成，很难得到高光学纯度的侧链化合物10。此外，该路线中多步反应的后处理均需要柱层析，不适合工业化应用。

方法二、WO0049014公开了以下合成路线：

该方法所用的侧链化合物20(即本发明所用的式IV化合物)，虽然可通过现有的制备方法(如Tetrahedron:Asymmetry,18(20),2454-2461,2007)制得高纯度的侧链化合物20。然而该路线中，第六步的Wittig反应条件苛刻(如反应温度为-75℃，需要深冷设备)，且后处理极其繁琐，因此也不适合工业化应用。

方法三、CN101376647A报道了以下合成路线：

该方法同样使用了侧链化合物20，虽然Wittig反应的温度有所提升高(可采用-25~-40℃)，但是仍然需要冷冻设备，且反应中还需要大量的2,2,6,6-四甲基哌啶(其摩尔量是该反应底物的4-5倍)，以及正丁基锂，而正丁基锂的运输、保存、使用和后处理都很危险，因此也不适合工业化应用。

因此，仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

本发明另一个目的是提供一种制备简便、生产成本低的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种结构如式V所示的中间体；

在本发明第二方面中，提供了一种式V所示中间体的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将式III化合物与三苯基膦进行反应，不经处理，直接与式IV化合物继续进行反应，从而形成式V化合物。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或其组合；优选四氢呋喃或二甲亚砜。

在另一优选例中，式III化合物与三苯基膦、式IV化合物的摩尔比为1：1~3：1~3；优选1：1~1.5：1~1.5。

在另一优选例中，所述与式IV化合物的反应是在碱的存在下进行。较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；更佳地为碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠。

在另一优选例中，式III化合物通过如下方法制得，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，将式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；

(2)在惰性溶剂中，在溴化试剂存在下，将式II化合物进行溴化反应，从而形成式III化合物。

在另一优选例中，在步骤(1)中，所述的还原剂选自下组：二异丁基氢化铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、或其组合；优选二异丁基氢化铝；和/或所述的惰性溶剂为C_1～6的醚类溶剂；优选自下组：四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、乙醚、或其组合；更优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的惰性溶剂可选自卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷等；和/或，式II化合物和溴化试剂摩尔比为1：0.5～5(更优选1：0.6～2)。