[发明专利]三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一类新型三氮唑烯醚类、肟醚类化合物—(E)-1-(2-(2-取代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H- 1,2,4-三氮唑类化合物和(E/Z)-1-(2,4-二氟苯乙 酮)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代烷氧基肟类化合物及其制备方法与应用。 

背景技术

三氮唑类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，现已有诸多品种作为药物、杀菌剂和植物生长调节剂得到广泛开发和应用。不同结构的三氮唑类化合物其生物活性不同，研究开发新型结构类型的三氮唑类化合物依然是研究的热点。1 , 2 , 4-三氮唑类化合物由于其广泛的生物活性,如抗菌、抗癌等而倍受重视，并且已经有许多已经开发成为上市药物。就目前研究现状分析，叔丁醇羟基是否为氟康唑及氟康唑类似物的抗真菌必须基团还存在很多的争议，因此，把氟康唑结构中的叔丁醇羟基用烯醚或肟醚基团代替，设计其一系列新的衍生物，同时考察其在抗真菌、细菌活性方面的影响，为开发新药提供可能性。 

发明内容

本发明目的在于提供新型三氮唑烯醚类和肟醚类抗菌化合物、其制备方法与应用，为目前临床上抗菌药物筛选提供可能。 

本发明提供的三氮唑烯醚类和肟醚类化合物的结构通式如下所示： 

     I                II                 

其中n=1,2,3,4；R₁选自ⅰ或ⅱ或ⅲ或ⅳ：

ⅰ为脂肪胺基，优选1-8个碳原子直连、支链或或3-8个碳原子的环状脂肪胺基；吡咯基，四氢吡咯基；哌啶基或取代哌啶基；哌嗪基或取代哌嗪基或三氮唑基、咪唑基；

ⅱ为巯基，优选2-巯基噻唑基，4,5-二氢-2-巯基噻唑基或巯基噻二唑基；

ⅲ为苯酚基或取代苯酚基，其中取代苯酚基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基；

ⅳ为苯胺基或取代的苯胺基，其中取代的苯胺基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基。

本发明所述的三氮唑烯醚类和肟醚类化合物为其E/Z混合体，或为其E型或Z型异构体。 

本发明提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成： 

通式I反应路线：第一步，根据如下（Ⅰa）反应路线制备烯醚型三氮唑中间体，合成化合物2’：

（Ⅰa）

1                                           2’

2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在碱的作用下发生烯醇式转化并与二卤代烃反应生成(E)-1-(2-(2-卤代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑（化合物2）；

第二步，分别根据如下反应路线（Ⅰb）、（Ⅰc）（Ⅰd）、（Ⅰe）制备不同的目标化合物Ⅰ；

（Ⅰb）

   

             2                                        Ⅰ-b

1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与不同的脂肪胺在无水丙酮和叔丁醇钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成(E)-N-(2-(1-(2,4-二氟苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)乙烯氧基)胺类化合物 (目标化合物Ⅰ-b)；

所用脂肪胺分别为1-8个碳原子直连、支链或3-8个碳原子的环状脂肪胺；或用吡咯、四氢吡咯、哌啶，取代哌啶、哌嗪、取代哌嗪或三氮唑、咪唑等替代脂肪胺生成通式相应化合物。

（Ⅰc）

                             2                                Ⅰ-c