[发明专利]氯吡格雷及其盐亚微乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种氯吡格雷及其盐亚微乳注射液及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel）是第二个噻吩并吡啶药物，为二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂。其化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯。化学结构式如下所示：

氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体的结合以及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的相互聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。

氯吡格雷可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于近期有发生过中风、心肌梗死或者确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。

氯吡格雷（游离碱态）为具有高粘度流动性的半固体（油状）形式，不利于贮藏或处理加工。它在水中的低溶解性使它很难在工业上开发成为药用产品。目前，为了使氯吡格雷能够用于人体疾病治疗，多应用其无机盐或有机盐形式。目前，上市产品中使用的是其硫酸盐或甲磺酸盐形式。

目前，硫酸氢氯吡格雷的上市制剂只有口服固体制剂——片剂。氯吡格雷口服起效时间较慢，表现出时间依赖性和剂量依赖性，因此不适于急性血栓的治疗。提高给药剂量虽然能够提高起效时间，但是过高的剂量也会增加氯吡格雷的副作用，在提高抗血小板效果的同时也要权衡因高剂量带来的出血风险问题。因此，迫切需要开发一种能够快速起效的剂型，以应对急性血栓的治疗情况。注射剂以其起效快、剂量灵活的特点，已经成为研究人员的首选剂型。

然而，氯吡格雷及其盐在水溶液中的溶解度低，具有很强的pH依赖性。而且氯吡格雷在水溶液中不稳定，主要通过水解途径降解，由酯形式转化成羧酸衍生物形式，其水解稳定性具有pH依赖性。因此，将其制备成稳定的可供注射用的制剂具有一定困难。目前国内外尚无氯吡格雷及其盐的注射剂上市。

专利US4847265（申请人：SANOFI SA，法国）和EP0281459A1（申请人：SANOFI SA，法国）中提到的氯吡格雷及其盐溶液的pH值均低于2.0，如果用于人体注射，pH值均低于人体耐受范围，对患者的刺激性较大。

专利WO9717064（申请人：SANOFI SA，法国）中提到氯吡格雷或其盐的冻干粉，但是氯吡格雷及其盐在单独冻干时，容易形成不溶性的聚集物，黏在瓶壁上，操作困难。

专利WO0010534在专利WO9717064的基础上，加入泊洛沙姆188，阻止氯吡格雷及其盐在冻干时的聚集，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定的溶剂（聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS 15和磷酸盐缓冲液，pH4.0以上）复溶后再注射。该方法临床应用较为麻烦。

中国专利200610103222.1（申请人：北京赛科药业有限责任公司）采用增溶剂（吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等）和助溶剂制备氯吡格雷及其盐的注射剂，pH范围2.0~7.0。所用增溶剂吐温80和聚氧乙烯蓖麻油用量较大，在临床应用上会引起溶血或过敏反应。

专利WO2008134600（申请人：Cydex Pharmaceuticals, Inc.）利用β-环糊精提高硫酸氢氯吡格雷及其盐的溶解度和稳定性，用于注射给药；专利WO2009133455（申请人：Cadila Healthcare Limited）采用Solutol HS 15作为增溶剂制备氯吡格雷及其盐的注射剂。