[发明专利]一种预防和/或治疗肿瘤治疗相关皮肤损害的中药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防和/或治疗肿瘤治疗相关皮肤损害的中药组合物。 

背景技术

目前肿瘤临床治疗中常出现一些治疗相关并发症，降低了患者的生活质量，甚至影响肿瘤的相关治疗的继续，其中皮肤损害是常见的并发症之一，如放射性皮炎，化疗药外渗及肿瘤靶向药物导致的皮肤损害等，具体如下： 

（一）、肿瘤靶向药物相关皮肤毒性反应 

靶向药物在肿瘤治疗领域地位日益突出，其治疗相关的不良反应也逐渐引起重视。皮肤毒性反应是该类药物最常见的不良反应，影响了患者生活质量和最佳剂量的实施。皮肤毒性反应的发生率大于50%，严重者约占10%。引起皮肤毒性反应的药物目前主要有表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)包括单克隆抗体以及小分子TKI，及多激酶抑制剂，常见的表现包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤毒性反应，该反应呈剂量依赖性，发生率为60%-80%。其他不良反应发生多在10%左右，不超过40%。尽管相对少见，但还是在10%-29%的患者中观察到了指甲改变。这些反应常发生较晚，多于初次治疗后4-8周出现。甲沟（特别是拇趾和拇指）发炎，严重者可导致化脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋或只能穿凉鞋。多激酶抑制剂还容易引起手足皮肤反应(HFSR)，发生率为60-70%，临床表现为手足麻木感、麻刺、灼热感、红斑肿胀、皮肤发疱、发干、皲裂、脱屑，其症状呈剂量依赖性。 

通过对患者皮肤组织的活检发现，靶向药物相关性皮疹表现在真皮上层(尤其在滤泡附近)、卵泡破裂层和上皮棘层松解层呈现一种混合性炎性反应。在活检的皮肤组织标本中发现苔藓样组织反应、中性粒细胞毛囊炎、角蛋白栓以及漏斗扩大、微生物沉积。中性粒细胞释放的某些酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，并为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。 

靶向药物相关皮肤毒性反应的病因及发生机制目前尚未完全明确，但通常认为对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。靶向药物通过阻断EGF与EGFR胞外区结合成二聚体，或竞争性抑制ATP与受体胞浆区的结合，从而阻止EGFR磷酸化和激酶活化，破坏了其调节表皮细胞生长、抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合等作用，可引起生长抑制和凋亡、细胞迁移减少、 细胞黏附和分化增加、炎症反应激活，进而影响角化细胞，导致特异性的皮肤表现。体外研究显示，靶向药物相关皮肤损害伴有炎症细胞化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。目前认为这是触痛、甲周炎以及丘疹样脓疱等症状的主要原因。 

迄今为止，尚未有明确治疗靶向药物相关皮肤毒性反应的药物，而现今通用的西医处理方案为缺乏循证依据的“最佳实践”：包括预防措施如避免日晒，保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。当皮肤损害发生后，依照严重程度，轻者予一般观察或局部应用激素类药品；中度毒性者除局部用药外，可口服抗组胺药；重毒性者除此外，可予冲击剂量的甲泼尼龙；若合并感染，则选择抗菌素进行治疗；瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗；对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎，则抗生素外涂，严重者可外科拔甲治疗。一般不需因轻度毒性而更改EGFRI剂量，而Ⅲ度皮肤毒性反应治疗2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑减少靶向药物剂量、暂停用药或中止治疗。约10％的患者因严重皮肤毒性反应减量，1%-3%被迫停药。 

目前，靶向药物相关皮肤毒性反应预防及治疗措施缺乏特异性，有效率不足20%，疗效不尽人意，因此需要多学科参与，开展中西医结合研究。有学者尝试用内服中药方法治疗，也取得了一定的疗效，但据报道皮疹是治疗获益的信号，疗效与皮疹严重程度相关，所以采用中药内服减少靶向药物相关皮疹，有影响疗效的嫌疑，不宜被人接受。有少数病案报导中药外洗治疗靶向药物相关皮肤毒性反应，取得了不错的疗效，但尚没有公认的固定处方或药品。 

（二）、放射性皮炎