[发明专利]左旋肉碱柠檬酸钙及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体与食品添加剂领域，涉及一种新的左旋肉碱药学可接受盐，特别是涉及左旋肉碱柠檬酸钙以及该盐的制备方法与用途。

背景技术

随着经济的发展，人们生活水平的提高，肥胖已经成为一个严重的公众健康问题，近年来全世界肥胖症患者日益增多，发达国家肥胖的患病率高达20%以上，每年因肥胖死亡的人数仅次于吸烟，国际肥胖症大会发布报告，全世界因肥胖症引起的有关疾病的死亡人数已超过同期全球饿死的人数。肥胖症是受生物、行为、环境因素共同影响的一种多因素的疾病，并可诱发严重的糖尿病、心血管病等疾患。因此，它是人类健康长寿的大敌。

肥胖症的治疗药有：食欲抑制药、增加能量消耗的药物、抑制肠道消化吸收的药物、胰岛素增敏剂、生物肽类及其激动剂或抑制剂等。这些药物有较多的不良反应，例如心脏瓣膜损害、肺动脉高压和手指坏死、升高血压、胃肠道功能紊乱、呼吸道感染、头痛、月经失调、焦虑、易疲劳、肠胀气、腹痛、腹泻等，个别患者还可出现低血糖、肝毒性反应等。

左旋肉碱的减肥效果早在上世纪90年代已经得到美、法、德、日、韩认可，2003年被国际肥胖健康组织认定为安全无副作用的减肥营养补充品。

左旋肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解。左旋肉碱是转运脂肪酸的载体。在长时间大强度运动中，左旋肉碱提高了脂肪的氧化速率，减少了糖原的消耗，同时也延缓了疲劳。目前，左旋肉碱已经广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉、大众减肥食品、运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中，此外还发现其有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱系列新产品而使病症得到改善。很多高科技减肥品都把左旋肉碱作为减肥的主要成分之一。

左旋肉碱的药学可接受盐与其内盐一样具有同样的治疗或营养作用，没有毒性或副作用，目前人们已经研发了几种左旋肉碱的药学可接受盐，以改善内盐的稳定性及易吸潮性。目前已报道的这些药学可接受盐主要有左旋肉碱酒石酸盐（参见US 4602039）、左旋肉碱富马酸盐（参见US 5703376）、左旋肉碱粘酸盐（参见US 5952379）、左旋肉碱硝酸盐（参见CN 101817759A）、左旋肉碱柠檬酸镁（参见US 5071874）等。但是，左旋肉碱酒石酸盐仍有较大的吸湿性，相对湿度超过60%会潮解，而且其中的阴离子部分即酒石酸没有任何治疗和营养作用。而左旋肉碱富马酸钙（CN101209975）的制备过程中需要冷冻，这在大生产过程中操作不便，增加了生产成本。左旋肉碱硝酸盐制备时，L-肉碱与硝酸反应放热，需要小心的控制温度和速度。

钙是人体所必需的元素。儿童长期缺钙生长发育缓慢，身体矮小，牙齿不全，小儿头顶卤门长期不闭合，易患软骨病等骨骼硬度不够，腿支持不住全身重量以致变弯形成罗圈腿型腿，八字脚型脚等，以及鸡胸、驼背、甚至抽筋、易怒、多汗等；青年人缺钙会导致骨骼生长不良、抽筋、急燥易怒、出血时凝血差等；中老年缺钙易发生骨质疏松、骨质增生、四肢无力、抽筋、肩周炎、腰背痛、头晕、四肢麻木、气喘、易疲劳、记忆力衰退、动脉硬化、高血压(血液中钙浓度降低所致)、冠心病、结石病、糖尿病、性功能下降、老年痴呆病、身体变矮、易于衰老等。孕妇缺钙不利于胎儿正常生长、骨骼钙化、牙齿形成，抽筋等，妇女在妊娠、分娩、产后哺乳期中由于大量消耗钙, 必须及时补充钙。妇女在中年易发生骨质疏松, 随时都有发生骨折的危险。

因此有必要开发有效的补钙的营养品。目前在我国市场上销售的钙强化补充剂主要有三种类型: 无机钙强化剂、生物钙强化剂和有机钙强化剂。（1）无机钙强化剂（如CaCO₃），含钙量较高, 但溶解性差，在机体内吸收需要消耗胃酸，且吸收率低，因此这类钙补充剂会增加肝肾的负担。（2）生物钙强化剂（如贝壳粉、珍珠粉、动物骨粉），除具有与无机钙补充剂一样的难于吸收的缺点外，还普遍存在重金属（铅、镉、汞、锌）含量超标的问题。（3）有机钙强化剂（如葡萄糖酸钙、醋酸钙），主要存在钙含量低和不同程度的毒性问题，如葡萄糖酸钙，含钙量仅为8.9%且不适用于糖尿病人服用；醋酸钙LD50〈5g/kg, 毒性较大, 容易导致肾结石、心脏痉挛、血管和软组织钙化。因此, 醋酸钙作为钙强化剂一直没能通过美国FDA 认证。

发明内容