[发明专利]一种雷奈酸锶的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适合工业化生产的制备雷奈酸锶及其水合物的方法。

背景技术：

雷奈酸锶是新型抗骨质疏松药，主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险。雷奈酸锶可显著增加骨质疏松患者的骨密度，降低骨折发生率，且无严重不良反应。它是目前唯一的一种既可以抑制骨吸收又能促进骨形成的药物，是全新的抗骨质疏松药物，具有广阔的临床应用前景。雷奈酸锶剂量较大，为2g/日，需长期服用。因此通过工艺优化降低杂质及生产成本具有重大的现实意义。

目前，已有多篇文献资料报道了雷奈酸锶得制备或纯化方法。专利EP0415850对雷奈酸锶的合成及提纯方法进行了描述。该专利公开了三种制备方法：第一种制备方法为雷奈酸四酯与氢氧化锶直接水解制得雷奈酸锶，该法获得的雷奈酸锶难以提纯；第二种方法雷奈酸四酯在氢氧化钠溶液中水解，所得雷奈酸钠用离子交换树脂处理，制得雷奈酸，再与氯化锶在水中成盐制备雷奈酸锶，该法中雷奈酸不稳定，易于脱羧基，质量难于控制；第三种方法雷奈酸四酯在氢氧化钠溶液中水解，所得雷奈酸钠采用大量乙醇洗涤，再与氯化锶成雷奈酸锶，该法使用大量乙醇同时雷奈酸钠仅仅通过洗涤，纯度难以达到要求。

专利CN1995034公开了一种雷奈酸锶四水合物的制备方法，该方法以含量80％的雷奈酸锶为原料，悬浮于水中，加酸调节PH至酸性，所得清液用有机溶剂洗涤，水层用碱调制偏碱性，过滤得雷奈酸锶四水合物。

专利WO2007020527公开了使用氢氧化锂制备雷奈酸锶得方法，雷奈酸四酯以氢氧化锂室温水解制得雷奈酸锂，然后与氯化锶溶液反应制得雷奈酸锶。

发明内容：

本发明针对现有技术的不足，提供一种制备雷奈酸锶的方法，所得雷奈酸锶的最大杂质小于0.1％，产品质量可控，可以满足其作为药物活性组分用途的需要。

本发明提供的合成方法是雷奈酸四酯(II)先与氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，制得易于精制的关键中间体(III)，并以适当的溶剂精制，然后再制得雷奈酸锶及其水合物(I)。

其中R₁、R₂、R₃、R₄可以是相同的或不同的，各自代表C₁-C₆直链或支链的烷基、C₄-C₁₀的环烷基或者取代的环烷基、苯基或者取代的苯基；其中优选C₁-C₄的直链烷基，

其中A代表Na或K，

雷奈酸锶及其水合物具有特殊的理化性质，在常见的无机/有机溶剂中几乎不溶，难以进行重结晶或其他方法进行提纯。因此制得高纯度的中间体雷奈酸钠或雷奈酸钾(III)非常关键。与现有技术比较，本发明选用水与有机溶剂的混合溶剂制得高纯度的中间体(III)，其最大杂质小于0.1％，质量可控。

另外，在水解及成锶盐步骤中所用的水若溶解少量的二氧化碳，必将生成溶解性更差的碳酸锶，后续的雷奈酸锶精制过程中难以除去，使得雷奈酸锶含量偏低。与现有技术相比，因此本发明中所述的水优选脱除二氧化碳的水，特别优选蒸馏水。

本发明制备雷奈酸锶的方法，具体步骤如下：

1)雷奈酸四酯与氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，整去溶剂，得雷奈酸钠或雷奈酸钾粗品；

2)雷奈酸钠或雷奈酸钾粗品以适当溶剂精制，制得高纯度的雷奈酸钠或雷奈酸钾；

3)雷奈酸钠或雷奈酸钾精品在水溶液中与锶盐反应，分离得到雷奈酸锶或其水合物之一。

上述步骤2)中，所述的适当的溶剂是水、有机溶剂或者水与有机溶剂的混合溶剂，优选水与有机溶剂的混合溶剂；其中有机溶剂选自下列之一或混合：C₁-C₆直链、支链环状醇类；C₂-C₄的酮类、腈类，优选甲醇；水与甲醇的体积比为10∶1至1∶10，优选的体积比为1∶3至1∶7。

上述步骤1)或2)中，所述的水优选脱除二氧化碳的水，特别优选蒸馏水。

上述步骤3)中所述的锶盐选自下列之一：氟化锶、氯化锶、溴化锶、碘化锶、硝酸锶、甲酸锶、乙酸锶、草酸锶；优选氯化锶。