[发明专利]牛磺酸和烟酸联合在制备抗纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及联合应用牛磺酸和烟酸治疗纤维化疾病的方法，这些疾病包括局部和全身性纤维化疾病，包括肾、肺、肝、心脏和皮肤的纤维化疾病。

背景技术

纤维化是当今医药上最大的未满足的需要之一，是全球许多最致命和最昂贵的疾病的共同的病理根源。器官纤维化是对组织的氧化损伤夸大和不可控的炎症反应而导致细胞外基质如胶原蛋白积聚，形成不可逆的疤痕组织，从而降低了器官正常工作的能力。据估计，在发达国家占所有死亡人数的45%是由于有一些慢性纤维化增生疾病，因此抗纤维化药物的需求是巨大的。糖尿病肾病是大约30%的糖尿病患者所患的糖尿病并发症，特点为肾纤维化。全世界有超过2亿人患糖尿病，超过6000万患者有糖尿病肾病的经历。这是一种慢性疾病，其发展导致肾脏从血液中过滤废物的能力减少，最终导致肾衰竭。

肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量细胞外基质沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。各种原发性和/或继发性致病原因所导致细胞外基质合成与降解的动态失衡，促使大量细胞外基质积聚而沉积于肾小球、肾间质内，导致肾脏各级血管堵塞，混乱分隔形成肾脏组织形态学改变，最终导致肾单位丧失，肾功能衰竭，进一步发展成为不可逆转的肾小球硬化。尿毒症是肾脏纤维化扩大化的最终表现，无论是预防尿毒症还是治疗尿毒症，都必须从阻断肾脏纤维化进程开始。

牛磺酸(taurine)又名牛胆酸，1827年首次从牛胆汁中分离而得名。其化学名称为2-氨基乙磺酸，是一种由含硫氨基酸转化而来的B-氨基酸，分子式为C₂H₇NO₃S。牛磺酸为人体必需的非蛋白质氨基酸，具有抗氧化和抗炎的作用，也有助于膜稳定和免疫。牛磺酸可人工合成，也可从天然产物中提取。牛磺酸的保护作用的原因可能是它能解毒次氯酸，后者是一种强力氧化剂，能引起广泛的组织损伤。强效氧化剂次氯自由基能激活酪氨酸激酶信号级联导致炎症介质的产生，而牛磺酸能在中性粒细胞中清除次氯自由基，形成更稳定，毒性较小的牛磺酸氯胺，而抑制炎症介质的产生。牛磺酸可以阻止细胞内钙超载，防止氧化剂的生成，恢复抗氧化酶的水平。另外，通过调制膜结构，牛磺酸可增强细胞膜的抗氧化能力。大量研究已经证明牛磺酸的抗纤维化作用（见Proc Soc Exp Biol Med. 1989 Apr;190(4):330-8）。间质性肺纤维化是许多肺部疾病的最终结局，主要以肺组织细胞外基质的过度沉积为特征。在博莱霉素等致纤维化因素的作用下，肺组织产生的氧、氮等自由基使细胞膜发生脂质过氧化，损伤DNA和信号转导蛋白，使肺泡上皮遭到不可逆的破坏。同时肺细胞启动损伤修复机制，分泌大量细胞因子，调控肺间质成纤维细胞异常增生，过量胶原在肺组织沉积，形成纤维化。肺内的细胞外基质蛋白分为胶原、蛋白聚糖及糖蛋白三大类。其中成纤维细胞分泌的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白在肺纤维化的形成中占主导地位。牛磺酸也能减少转化生长因子 β1的表达，以及这种细胞因子促纤维化活性而减少肺脏，肾脏，肝脏和胰腺纤维化。牛磺酸还保护如臭氧，二氧化氮，各种氧化及化学药物等所致器官损伤。牛磺酸对经顺铂处理的大鼠肾脏内巨噬细胞浸润和肾间质纤维化进展具有保护作用。牛磺酸还对大鼠实验性肝纤维化具有保护作用。牛磺酸能减少器官再灌注损伤的影响。在标准医疗中补充牛磺酸可以提高心脏衰竭病人的运动能力。牛磺酸也能完全阻断转化生长因子 β1增加的I型和IV型胶原蛋白在肾小球系膜细胞中的表达。特别感兴趣的是，牛磺酸似乎对糖尿病及糖尿病肾病有有利影响。在四氧嘧啶糖尿病兔模型，给予牛磺酸导致血糖水平下降30％和使因糖尿病升高的肾糖异生率正常化。牛磺酸也减轻糖尿病引起的GSH/GSSG比值下降和消除血清，肝和肾皮质中的羟基自由基的积累，降低血清尿素和肌酐浓度，改善肾功能。