[发明专利]一种可用于冠状病毒防治的病毒加帽系统多肽抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于分子生物学、病毒学、生物化学、蛋白(酶)结构功能研究和生物医药技术领域。特别是涉及一种可用于抑制SARS-CoV等冠状病毒的加帽修饰功能及其复制转录的多肽抑制剂。

背景技术

冠状病毒(Coronavirus)是一类感染人、家禽、家畜，进而引起呼吸道、消化道炎症、腹泻的致病RNA病毒。其中由SARS冠状病毒(SARS-CoV)感染引起的严重急性呼吸综合症(Severe Acute Respiratory Syndromes，简称SARS)，是一种新的呼吸道传染病，以发热、干咳、胸闷为主要症状，严重者出现快速进展的呼吸系统衰竭，传染性极强、病情进展快速(Ziebuhr,2003)。2003年，该病毒世界范围爆发时，致死率达到10%，尤其在成年人中更是高达50%，造成了严重的社会恐慌和经济损失。目前仍无有效的疫苗和特异性治疗方法，且冠状病毒的广泛存在和高重组率易发生新发野生型病毒，因而是全世界面临的主要健康威胁之一。

目前针对SARS冠状病毒的治疗方法，主要分为三类：1.免疫调节因子，如干扰素，利巴韦林等；2.阻止病毒入侵细胞分子，如S蛋白的单克隆抗体，针对S蛋白关键融合区域的多肽等；3.抑制病毒复制分子，如病毒聚合酶特异性抑制剂，广谱性蛋白酶抑制剂等。这些方法中，免疫调节因子和广谱性蛋白酶抑制剂均是非特异性治疗方法，副作用较大，治愈的病人容易留下后遗症，且治疗效果存在较大的个体差异性(Groneberg et al.,2005;Tong,2009)。

病毒RNA 5’末端的帽子结构具有稳定病毒RNA，指导RNA定位，起始病毒蛋白翻译，逃逸免疫识别等重要功能，是病毒复制转录所必须的(Banerjee,1980;Daffis et al.,2010;Furuichi and Shatkin,2000;Lewis and Izaurralde,1997;Muthukrishnan et al.,1975;Schwer et al.,1998;Shatkin,1976;Shimotohno et al.,1977;Zust et al.,2011)。因此，如何有效抑制病毒加帽系统，成为开发抗病毒药物的一个新领域(Dong et al.,2008;Shuman,2001;Shuman,2002)，目前已经有一些广谱的抑制病毒加帽系统的药物，如AdoHcy、Sinfungin、ATA等(Bouvet et al.,2010)。但是这些非特异性的抑制药物容易对宿主本身的加帽系统造成影响，有较大的副作用，还未能进入实际使用阶段。

SARS冠状病毒的基础研究目前取得了一定的进展，对复制和转录的机制有了一定的了解，并且对各蛋白的结构和功能也有一些深入的研究，其中对冠状病毒RNA基因组5’末端帽子结构的合成研究取得了突变性的进展。最近研究发现，SARS冠状病毒非结构蛋白nsp16在与病毒另一个非结构蛋白nsp10相互作用之后，具有2’-O-甲基转移酶(2’-O-MTase)活性，参与SARS冠状病毒RNA 5’末端Cap-1型帽子合成(Bouvet et al.,2010;Lugari et al.,2010;Pan et al.,2008)，而SARS冠状病毒单独的非结构蛋白nsp16几乎检测不到活性，只有猫冠状病毒(FCoV)非结构蛋白nsp16能检测到极低的2’-O-MTase活性(Decroly et al.,2008)。冠状病毒非结构蛋白nsp10作为nsp16的刺激因子，本身不具有2’-O-MTase功能，但nsp10能够结合核酸并且参与RNA的复制和转录，发挥重要的调节功能(Donaldson et al.,2007a;Donaldson et al.,2007b;Matthes et al.,2006)，且nsp10结构已经得到解析(Joseph et al.,2006;Su et al.,2006)。由于SARS-CoV的两个非结构蛋白nsp16与nsp10相互作用之后，才具有2’-O-MTase活性，因此是一个很好的潜在药物靶点。然而到目前为止，还没有关于该作用靶点的相关报道。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种高效的可用于冠状病毒防治的病毒加帽系统多肽抑制剂。