[发明专利]四氢-β-咔啉-3-甲酰基-二乙烯三胺-β-环糊精，其制备，抗血栓活性和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的具有抗血栓活性的四氢-β-咔啉-3-甲酰基-二乙烯三胺--β-环糊精，特别是涉及这种对β-环糊精进行修饰的策略，本发明还涉及该化合物的制备方法以及在制备作为抗血栓剂药物中的应用。

背景技术

近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升。尽管抗血栓药物包括抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药三大类药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，但是发展更安全有效、高生物利用度的自主品牌的新型抗血栓候选药物仍是当前新药研发的热点之一。β-咔啉类生物碱是吲哚类生物碱中非常重要的一类。这类生物碱种类繁多，表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤活性、抗血小板聚集、杀虫活性、抑菌活性、抗氧化活性、抗病毒活性、抗抑郁活性等等。其中的3S-1，2，3，4-四氢咔啉羧酸体外抗血小板聚集能力是阿司匹林的6倍。然而咔啉羧酸极低的水溶性限制了其作为抗血栓剂的应用。

环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4-苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰。通过共价键的方法将药物分子偶联到环糊精的边臂上，可以延缓药物在体内的释放。天然环糊精的主面和侧面羟基可以被各种基团选择修饰生成功能性环糊精衍生物。本发明采取化学合成的方法将咔啉羧酸通过柔性链二乙烯三胺共价键偶联到环糊精主面边臂上形成单取代环糊精，该化合物可以显著地提高了咔啉羧酸的水溶性，改善生物利用度，从而有效地发挥咔啉羧酸体内的抗血栓活性。

发明内容

本发明的第一个内容是，提供一种化学名称为6-[(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精的化合物，其结构式如下：

本发明的第二个内容是，提供6-[(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精(7)的制备方法，该方法包括：

1)在蒸馏水与硫酸存在下，L-色氨酸与甲醛在室温下反应成为四氢-β-咔啉羧酸；

2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与三乙胺存在下，步骤1所得产物与二碳酸二叔丁酯(DIBOC)在室温下反应，成为N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

3)在二氯甲烷存在下，对甲苯磺酰氯与对甲苯磺酸在室温下脱水形成对甲苯磺酸酐(Ts₂O)；

4)在蒸馏水中，用Ts₂O将β-环糊精的单个6-OH对甲苯磺酰化成为6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精；

5)在二乙烯三胺中，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应生成6-二乙烯三胺-6-脱氧-β-环糊精；

6)将无水DMF存在下，N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与6-二乙烯三胺-6-脱氧-β-环糊精缩合成为6-[(N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精；

7)在三氟醋酸(TFA)中6-[(N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精脱除Boc得到6-[(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精；

该制备方法可以用图1的合成路线概括。

本发明的第三个内容是，提供了化合物7的抗血栓活性及在制备抗血栓剂中的应用。

本发明选用咔啉羧酸修饰的β-环糊精做为抗血栓剂，通过亲水性环糊精的引入显著提高的化合物7的水溶性，咔啉羧酸的体内抗血栓活性得到了提高。

附图说明

图1为本发明6-[(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精(7)的合成路线。

i.甲醛、硫酸、水(室温)；ii.(Boc)₂O、三乙胺、DMF(室温)；iii.二氯甲烷、对甲苯磺酰氯(室温)；iv.水(室温)；v.二乙烯三胺(80℃，氮气保护)；vi.N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和二环己基碳二亚胺(DCC)，冰浴；vii.TFA(室温)。

具体实施方式

以下结合附图、实施例和试验数据，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。

实施例1制备1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)