[发明专利]巯乙基胍类衍生物及其制药中的用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学和医药技术领域，具体涉及具有神经细胞保护活性的巯乙基胍类衍生物及其药用用途。

背景技术

帕金森病是仅次于老年痴呆的第二大神经退行性疾病。帕金森氏病致病机制至今虽尚不明确，但研究发现，帕金森病患者的纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少，而多巴胺的减少可能与其多巴胺能神经元呈凋亡样改变有关，细胞凋亡参与了帕金森病的发病过程。多巴胺能神经元的死亡机制可能与帕金森病患者脑内神经递质的代谢失调，氧化应激反应增强导致反应性氧自由基过多以及相应区域神经元保护功能减弱密切相关。这些氧化自由基会可对其自身的神经细胞产生毒性作用，诱导脂质过氧化反应及蛋白质氧化，最终诱导细胞发生凋亡。

帕金森病的治疗目前仍然是一相当复杂的难题，目前帕金森病的治疗以药物为主，其中有关的巯基类化合物，如：巯乙基胍、N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽等化合物可以防止神经细胞凋亡，对神经细胞有保护作用。但长期使用仍会产生药物不良反应等，疗效不甚理想。

本发明拟通过药理实验提供一系列具有较强的神经细胞保护活性的巯乙基胍类衍生物化合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供新的治疗帕金森病的药物，具体涉及一种巯乙基胍类衍生物。

本发明的另一个目的是提供该巯乙基胍类衍生物在制备治疗帕金森病的药物的用途，尤其是在制备神经细胞保护药物中的应用。

本发明提供了式（1）的巯乙基胍类衍生物：

式中，

R为含有1~6个碳原子的直链或支链烷基、含有2~6个碳原子的直链或支链烯基、含有2~6个碳原子的直链或支链炔基、含有3~6个碳原子的环烷基、含有4~6个碳原子的环烯基；

X为O或NH；

Y为H，1~6个碳原子的直链或支链烷酰基、芳酰基。

本发明中，所述的含有1~6个碳原子的直链烷基选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；支链烷基选自亚异丙基、亚异丁基或亚叔丁基；

本发明中，所述的含有2~6个碳原子的直链或支链烯基选自亚乙烯基或亚丙烯基；

本发明中，所述的含有2~6个碳原子的直链或支链炔基选自亚乙炔基或亚丙炔基；

本发明中，所述的含有3~6个碳原子的环烷基选自亚环丙基或亚环丁基；含有4~6个碳原子的环烯基为含有4~6个碳原子的亚环烯基；

本发明所述的Y中，1~6个碳原子的直链烷酰基选自甲酰基、乙酰基或丙酰基；支链烷酰基选自异丙酰基、异丁酰基或叔丁酰基，芳酰基选自4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酰基，3,5-二甲氧基苯甲酰基，3，4，5-三甲氧基苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。

本发明中，R优选自(CH₂)₂和(CH₂)₃。

本发明中，X优选NH。

本发明中，Y优选自H或4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酰基。

本发明的巯乙基胍类衍生物通过下述方法制备：

称取2-氨基-2-噻唑啉（2）放入氮气保护的封管中，加入60%的乙腈溶液使2-氨基-2-噻唑啉溶解，然后加40%的氢溴酸溶液搅拌，加入3a-k，密闭封管，升温，反应后，自然降温至室温；冷却到0℃，，加入水，二硫化碳入封管，0℃搅拌过夜后溶液浑浊，过滤后得固体用乙醇及无水乙醚洗涤，得黄色有臭味固体，氮气保护，避光储藏，直接进行下一步反应；将巯乙基胍取代的烷烃醇（胺）（4a-k）的三硫代碳酸盐加入烧瓶中，加入盐酸甲醇溶液，加热到40-50℃反应两到三个小时，至黄色固体溶解，减压蒸馏蒸干液体，残余的油状液体用反相柱层析分离纯化，得无色或浅黄色油状化合物（1a-k）。

或，

取单颈瓶，氮气保护后加入巯乙基胍取代的烷烃醇的三硫代碳酸盐（4b-f）和无水碳酸钠，60%的二氧六环的水溶液使原料溶解，室温搅拌后，加入二碳酸二叔丁酯，用薄层层析检测反应进度，反应完全后加少量水和乙酸乙酯，使用乙酸乙酯萃取水相后，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩溶剂后，使用硅胶柱层析（PE:EA=5:1～1:1）分离，得黄色粘稠状产物5b-f；

取单颈瓶，抽真空，加氮气保护后，分别加入叔丁氧羰基保护的巯乙基胍取代的烷基醇（5b-f），加入二氯甲烷使之溶解，冷却至0℃后，分别加入取代苯甲酸（6）、EDC·HCl、DMAP，冰浴下反应后，自然升至室温反应，浓缩溶剂后柱层析（PE:EA=5:1～1:1），得黄色黏稠状物7a-h；