[发明专利]一种2,3‑脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式Ⅰ所示：

其中，R₁与R₂分别独立的选自氢，碳原子数1-6的直链或支链的烷基；或者R1R2N为哌啶基或吡咯基；

R₃、R₆、R₇、R₈均为氢；

R₄、R₅均为氢；

其中n为0、1、2或3；

所述药学上可接受的盐是指与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸或有机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟醋酸、磷酸、甲磺酸，苯磺酸，草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸或抗坏血酸。

2.根据权利要求1所示2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₁与R₂分别独立的选自碳原子数1-6的烷基；或R₁R₂N为哌啶基或吡咯基；R₃、R₆、R₇、R₈分别独立选自氢；R₄和R₅为氢、其中n为0或1。

3.一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物包括下列化合物：

7-(2-(1-哌啶基))乙氧基-2,3-脱氢水飞蓟宾；

7-(2-(1-二乙基胺基))乙氧基-2,3-脱氢水飞蓟宾；

7-(2-(1-二甲基胺基))乙氧基-2,3-脱氢水飞蓟宾；

7-(3-吗啉基)丙氧基-2,3-脱氢水飞蓟宾；

7-(3-(1-哌啶基))丙氧基-2,3-脱氢水飞蓟宾。

4.权利要求1-3之一所述2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体步骤为：以水飞蓟宾为原料，加入二卤代烷烃，得到含卤原子的烷氧基侧链化合物，即中间体；然后将中间体和胺反应，得到通式Ⅰ化合物中的2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物。

5.根据权利要求4所述2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

(1)将取水飞蓟宾溶于溶剂，加入卤代烷烃，在-10℃到200℃的反应温度下搅拌2-48h，反应结束后，旋去溶剂，加入水，有机溶剂萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得粗产物，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体；

(2)将中间体溶于溶剂中，加入胺，在10℃到100℃的搅拌2-15小时，TLC监测反应，反应结束后加入水，有机溶剂萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得粗产物，经硅胶柱层析分离纯化得到产物；

所述溶剂是乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺；所述胺是指二甲胺、二乙胺、三乙胺、吗啡啉、吡咯或哌啶；干燥剂是指无水硫酸钠或无水氯化钙。

6.权利要求1-3之一所述2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。

7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、骨细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、子宫颈癌、基底细胞癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、肾癌、松果体瘤、成血细胞癌、直肠癌、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、软骨肉瘤、精原细胞癌、恶性血管内皮细胞瘤或骨肉瘤。

8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述肺癌是非小细胞肺癌。