[发明专利]一种温度敏感性可注射载药控制释放系统

说明书

技术领域

本发明属于可生物降解高分子材料及药物控制释放领域，具体涉及一种温度敏感性可注射载药控制释放系统，本发明尤其适用于作为可注射阴道载药控制释放系统。 

背景技术

随着生活水平的提高及科学技术的发展，人们对各种短期灵活的节育措施需求在增加，针对阴道的灵活节育措施的研究也更活跃。阴道凝胶作为各种药物的载体在过去几十年中一直是研究热点，其包覆的各种避孕药物及阴道杀菌剂等取得的科研成果推动了女性生理、生殖安全的进步及生物医用材料学科的发展。目前，应用于避孕药包覆释放的阴道凝胶主要有羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚卡波非、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及温度敏感性的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯-聚氧化丙烯三元嵌段共聚物等，前几种高分子材料在药物包覆时需要在体外制备好载药的阴道凝胶，然后植入阴道内，进而达到释放的目的，这种植入的方式可能会引起患者的不适感。而聚氧化丙烯-聚氧化乙烯-聚氧化丙烯三元嵌段共聚物在制备方法上不同，其由于具有温敏性，在室温下为自由流动的溶胶，药物在这个状态下加入，在体温（37℃）下立即形成有一定强度的不能自由流动凝胶，利用这种高聚物特殊的溶胶-凝胶转变性能，可以采用注射或喷入方法来完成载药体系的放置，不会引起患者的不适或疼痛感。但是上述的几种不能在体内降解的阴道凝胶在药物释放完成后，会在阴道内堆积，从而堵塞阴道。在较短时间内完全降解性的，同时能满足药物释放治疗要求的温敏性高分子应该是解决这些问题的好办法。 

近二十年来，可完全生物降解性温敏性高分子作为生物医用材料应用于药物的控制释放、细胞的增殖及组织的再生等方面成为了各国科学家的研究热点，聚酯-聚乙二醇嵌段或接枝共聚物尤为常见。Jeong B.等人合成了一系列以聚酯（PLGA）与聚乙二醇（PEG）为嵌段的温敏性可降解的共聚物，例如，线性三元嵌段共聚物PEG-PLGA-PEG（Jeong B.et al.，Advanced Drug Delivery Reviews.2002,54,37–51）、接枝共聚物PLGA-g-PEG和PEG-g-PLGA(Jeong B.et al.,Chem.Commun.,2001,1516–1517;Jeong B.et al.,J.Phys.Chem.B2003,107,10032-10039.），这类两亲性高聚物一定浓度的水溶液具有温敏性，即在室温下为流动的液相，而在体温下快速转变为不能流动的凝胶，表现为可逆的溶胶-凝胶转变现象，同时具有良好的生物相容性和生物降解性，适合作为注射用制剂的载体材料。在控制药物释放研究中，以亲水性药物Ketoprofen和疏水性药物Spironolactone为释放药物（Jeong B.et al.,J.Controlled Release,2000,63,155-163），发现对疏水性药物有明显的增溶作用，药物早期以扩散释放为主，后期以扩散释放伴随降解稳定释放为主。Zentner等（Zentner GM.et al.,J.Controlled Release,2001,72,203-215）以辛酸亚锡为催化剂通过开环聚合的方式合成了PLGA-PEG-PLGA三元线性温敏性嵌段共聚物并将其开发成为商品ReGel（共聚物浓度为23wt%）。邹鹏等人报道了一种温敏性星形四臂PLGA-mPEG嵌段共聚物的合成方法，该共聚物水凝胶具有溶胶-凝胶转变性能、优良的体内及体外生物降解性能、体内生物相容性（Peng Z.et al.,J.Mater.Chem.,2012,22,6316-6326）。丁建东等在CN 1823726A中公开了一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法，通过异辛酸亚锡、氢化钙或锌粉为催化剂，以聚乙二醇为大分子引发剂合成了PLGA-PEG-PLGA三元线性温敏性嵌段共聚物。目前上述温敏性凝胶主要应用于胰岛素、环孢素A、紫杉醇、 睾酮、吲哚美辛、基因等生物活性物质的控制释放及细胞培养等组织工程领域和术后粘连防止。在避孕药物的控制释放领域很少有文献报道，特别是雌、孕激素和吲哚美辛三种复合避孕消炎药的控制释放未见文献报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种温度敏感性可注射载药控制释放系统；所述的载药控制释放系统能够均匀分散所载药物，在室温或室温以下以自由流动的液体形式存在，在体温下以不能自由流动的凝胶形式存在。 

本发明提供的一种温度敏感性可注射载药控制释放系统，其特征在于，星形聚乙丙交酯-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物和人体模拟液，所述共聚物的质量百分比含量为15-40%。