[发明专利]一种温度敏感性可注射混合水凝胶

说明书

技术领域

本发明属于可生物降解高分子材料技术领域，涉及一种星形温敏性可注射混合水凝胶。它是以两种不具有温度敏感性的或者两种都具有温度敏感性的星形聚乙丙交酯（PLGA）-聚乙二醇单甲醚（mPEG）嵌段共聚物溶液以一定比例混合，该混合共聚物在低温下形成的一定浓度的溶液，在室温及室温以下为自由流动的液态溶胶，而在人体温度下为不能流动的半固态水凝胶，表现为溶胶-凝胶的可逆热转变性能。本发明可以用于药物控制释放、细胞培养与组织工程系统。

背景技术

温度敏感性水凝胶是一种亲水的聚合物网络，其在凝胶形成过程中不涉及化学反应，分子链间的交联通过分子间相互作用力(范德华力、疏水相互作用及氢键等)形成。通过改变温度就可以影响并改变这些疏水相互作用以及氢键作用，在水中经过简单的可逆性相转变(溶胶-凝胶转变)即可形成水凝胶。温度敏感性水凝胶的制备过程简单，且不需要有机溶剂，将更有利于药物的传递、细胞的培养及组织工程领域的应用。

近20年来应用于药物的传递、细胞的培养及组织工程领域的温度敏感性聚合物发展迅速，主要可分为四类：天然高分子（甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖等）、N-异丙基丙烯酰胺的一类共聚物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯（PEO-PPO-PEO）共聚物及聚乙二醇/聚酯共聚物。一些温敏型嵌段共聚物已经商业化，譬如PEO-PPO-PEO嵌段共聚物(商品名为Poloxamers或Pluronics)，其水溶液能够在加热或降温条件下发生可逆性溶胶-凝胶转变，但其具有体内不能生物降解、包覆药物通过扩散机制释放而表现出释药时间不够持久等缺点，影响了其进一步应用（Wenzel J G W et al.,J Controlled Release,2002,85:51-59）。

目前研究较多的温敏型嵌段共聚物大多由聚乙二醇（PEG）和可生物降解聚酯如聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚乙丙交酯（PLGA）等组成。丁建东小组在PLGA-PEG-PLGA热敏性三元嵌段共聚物方面作了大量的工作（Lin Yu et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45:2232–2235；Zigang Yang et al.,Macromol.Rapid Commun.2008,29:751–756；L Yu et al.,Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry,2007,45:1122-1133）。他们以辛酸亚锡为催化剂通过开环聚合的方式合成了PLGA-PEG-PLGA三元嵌段共聚物及带有不同端基的衍生物，认为疏水相互作用是促使发生溶胶-凝胶转变的主要驱动力，并采用逾渗理论解释了其转变机理及研究了蛋白质类药物的控制释放规律。但该三元嵌段共聚物载药时由于相对较低的25wt%的共聚物浓度，其载药量也有限。

目前，单一的温度敏感性共聚物凝胶或多或少在性能及应用方面有缺陷，国内外学者开始将研究重点放在另一个方向：两种或多种温敏性共聚物共混而成的合金制备成性能更优良的温敏性凝胶。丁建东等在Biomacromolecules上发表了关于由PLGA-PEG-PLGA三元线性嵌段共聚物制备的温敏性混合凝胶的研究论文，对在整个研究温度范围内的一种完全溶于水和另一种在水中完全沉淀的两种不同分子量的共聚物混合，研究了不同混合比例的溶胶-凝胶转变行为、凝胶形态、体内及体外的降解行为、材料毒性、生物相容性及蛋白质类药物的释放行为（Lin Yu et al.,biomacromolecules,2010,11:2169-2178）。凌沛学等在CN 101502676A公开了一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法。该混合凝胶可用于制备美容或医疗用途的注射剂，是一种高效，持久的塑形材料，具有副作用少、过敏反应发生率低的优点，但是PMMA属于肌体不可吸收的合成材料，可能使肌体产生排异反应。凌沛学等又在CN101502678A公开了一种注射用混合凝胶及其制备方法。该混合凝胶有聚天冬氨酸类化合物凝胶颗粒、交联透明质酸凝胶颗粒和透明质酸或其盐溶液组成。该混合凝胶可用于局部注射治疗关节炎，三者的混合物成为一种有效的隔离、润滑垫，可长时间的存在于关节腔，使损伤的软骨获得充分的修复，消除炎症产生的根源，但是该混合高分子材料生物降解性相对较差，待软骨修复完成后，如何取出该材料会是一个难题。