[发明专利]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪及其抗肿瘤作用。 

背景技术

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。对肿瘤的治疗包括外科手术切除、放射治疗和用抗肿瘤药进行的化学治疗等。这些不同治疗手段的效果取决于肿瘤的类型和发展阶段。总体来说，化学治疗药物作为主要治疗方法只适用于为数不多的几种肿瘤如白血病及淋巴系统肿瘤等，而作为外科手术或放射治疗的辅助治疗，则适用于许多类型的肿瘤。近年来抗肿瘤药物的研发进展十分迅速，已发展到一个崭新的阶段，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。 

发明内容

本发明公开了一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪衍生物(I)，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤作用。 

本发明的吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的结构式(I)如下： 

其中R¹代表吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基或氨基嘧啶基； 

R²代表 

R³代表C1～C6的烷基，R⁴代表C1～C6的烷基，R⁵代表C1～C6的烷基。 

R¹优选代表： 

R³优选代表甲基或乙基。 

R⁴优选代表甲基或环丙基。 

R⁵优选代表甲基。 

部分优选的化合物结构式如下： 

本发明化合物(I)可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。 

本发明的部分化合物可用下列方法制备： 

R⁶优选代表： 

化合物I-5的合成路线如下： 

化合物I-6的合成路线如下： 

类似的化合物可以参照上述方法合成。 

本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。 

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。 

药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性，其IC₅₀值在0.03-12.6μM之间。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。 

采用MTT法评价本发明化合物对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用。