[发明专利]一种盐酸莫西沙星的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括下列步骤：

(a)在有机溶剂中，1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在叔胺的催化下缩合生成1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氢-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸；

(b)在有机溶剂中，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氢-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸与手性纯的有机酸形成复盐；

(c)复盐在极性溶剂或其水溶液中与氯化氢成莫西沙星的盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)(b)中所述的有机溶剂为单一或混合的高沸点极性溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇、一缩二乙二醇、二甲基亚砜、甲苯、乙腈中的任意一种或多种的混合物；步骤(a)中所述的催化剂叔胺为1，4-二氮杂双环【2.2.2】辛烷、1，5-二氮杂双环【4.3.0】壬烯、1，5-二氮杂双环【5.4.0】十一烯-5、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、或它们的混合物；步骤(a)中所述的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷摩尔比为1∶1-5；步骤(b)中所述的手性纯的有机酸为L-扁桃酸，(L)-酒石酸、(L)-苹果酸、O，O-二苯甲酰基-酒石酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸；对映异构纯的磺酸。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)(b)中所述的有机溶剂为：体积比为1-10∶1的N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂，体积比为1-10∶1的N，N-二甲基甲酰胺与N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，体积比为1-50∶1的乙二醇二甲醚与乙二醇单甲醚的混合溶剂，体积比为1-10∶1的乙二醇与一缩二乙二醇的混合溶剂；步骤(b)中所述的手性纯的有机酸为(L)-扁桃酸和(L)-苹果酸及(L)-酒石酸；所述对映异构纯的磺酸为L-樟脑-10-磺酸、顺樟脑酸、樟脑-10-磺酸。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(a)(b)中所述的有机溶剂为：体积比为4-6∶1的N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂，体积比为4-6∶1的N，N-二甲基甲酰胺与N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，体积比为20-30∶1的乙二醇二甲醚与乙二醇单甲醚的混合溶剂，体积比为4-6∶1的乙二醇与一缩二乙二醇的混合溶剂；步骤(b)中所述的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氢-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸与手性纯的有机酸之间的摩尔比为1∶1.0-5。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中形成的复盐为易于纯化的复盐，为莫西沙星-L-酒石酸盐，莫西沙星-L-苹果酸盐，莫西沙星-樟脑-3-磺酸盐，莫西沙星-L-扁桃酸盐，莫西沙星-N-苯甲酰基-L-丙氨酸中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的极性溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇或他们的水溶液。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的极性溶剂为乙醇、甲醇，30-95％乙醇和30-95％甲醇；醇或水/醇混合物的体积与复盐的重量比在 5-100∶1的范围内。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，醇或水/醇混合物的体积与复盐的重量比在10-30∶1的范围内。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的复盐与盐酸的重量比2-10∶1。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述在形成盐酸盐的方法中，温度视极性溶剂或其水混合物的选择而定，具体考虑因素是莫西沙星与手性有机酸的离解速度要求大于莫西沙星盐酸盐的形成速度，即氯化氢置换莫西沙星手性有机酸复盐中手性有机酸反应速度控制在一定的范围，以便提高莫西沙星盐酸盐的纯度和控制所需的晶型，在不同的溶剂体系和操作条件下得到两种不同的晶型：I-晶体和Y-晶体。