[发明专利]LRGD肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1,4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用

权利要求书

1.通式I代表的四种化合物，式中R为OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser。

2.制备权利要求1的通式I的化合物的方法，该方法包括：

(1)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Boc-Asp(OBzl)偶联，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)从3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制得的3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(5)(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸；

(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和Tos·Leu-OBzl偶联得到(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl；

(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl在四氢呋喃及甲醇中钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu；

(8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu和HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

(9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg-G ly-Asp-Ser.