[发明专利]N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有多种抗癌活性的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

肿瘤特别是癌症是目前严重影响人们生活的重大疾病之一，自上世纪70年代以来，中国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势。城镇居民中，癌症已占死因的首位。据统计，目前中国每死亡的4人中，就有1人死于癌症。近年来国际制药公司根据癌症发生的分子水平机制，开发出以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种新型抗癌药物和治疗方法。但是现有的抗肿瘤和抗癌药物仍远不能满足临床需求。对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗也未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤和抗癌药物仍是药物研究领域的热点。 

发明内容

本发明人通过对合成的小分子化合物进行多种人癌细胞株(A459，DU145，KB，KB-VIN)的抑制活性试验，发现了系列的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物有明显的抗癌活性，并显示出广谱性或良好的选择性(部分数据见表1)。该类化合物的抗癌活性未曾见报导。对该类化合物的深入研究将有可能发现新结构类型的抗肿瘤或抗癌新药。 

因此，本发明的第一个方面涉及下列通式I化合物或其可药用盐： 

其中， 

X和Y各自独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-NR′-、-CHOR′-、-CHNHR′-、-CHNR′R″-或-CR′R″-；或者X和Y一起形成-CH=CH-；其中R′和R″各自独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、羟基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当R′和R″在取代位置形成手性中心时，通式I化合物可以是单一的R、S构型或消旋体； 

R₁为苯环上任选地存在的1、2、3或4个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； 

R₂为烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； 

Q和W各自独立地为N或CR；其中R为H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基、C_1-6二烷氨基、C_2-6烯基或共轭烯基、C_2-6炔基或共轭炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； 

R₅和R₆与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子；所述环任选地被1、2、3或4个R₃取代；或者 

R₅和R₆各自独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1、2、3或4个R₃取代；