[发明专利]辅酶Q10/直链淀粉包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物及其制备方法，将辅酶Q₁₀制成直链淀粉包合物可提高辅酶Q₁₀的溶出度，增强其稳定性，本发明属于药物制剂技术领域。

 

背景技术

辅酶Q₁₀(coenzymeQ₁₀)是人体细胞中具有重要生理生化作用的辅酶之一， 是细胞代谢和细胞呼吸的激活剂，能增强人体非特异性免疫性，改善心肌能量代谢及其功能，保护缺血心肌，常用于冠心病、心力衰竭、心律失常等的治疗和辅助治疗（赵美法.重要的原料药辅酶Q₁₀，精细化工原料及中间体[J]. 2003, 3: 24-26； 张鸿,吴玉荷. 类维生素物质—辅酶Q₁₀的研究进展, 国外医学卫生学分册 [J]. 2002, 29(6)3: 370-373；史连国,金惠铭·Co Q₁₀对血管内皮细胞及心肌细胞的保护作用[J].中国微循环杂志,2003,7(4):250-252）。由于辅酶Q₁₀分子中具有长的疏水侧链（见图1），因此导致水溶性较差，溶出度低，生物利用度差（段鹏杰,罗濛,姜同英等. 辅酶 Q₁₀ 的溶解度测定及稳定性考察[J]. 2008, 6 (6):370-373；徐铮奎． 辅酶Q₁₀ 开发现状与前景展望[J]. 中国制药信息,2006, 22 (4):155-16.）。此外，辅酶Q₁₀遇光分解对热敏感，导致含量明显下降。因此，提高辅酶Q₁₀的溶出度，增强稳定性是辅酶Q₁₀在临床应用上亟待解决的首要问题。

近年来，通过将药物制成各种包合物来改善其理化性质，在药剂学的研究中极为普遍，常见的包合载体多是b-环糊精及其衍生物，例如，①在文献华西药学杂志(2008),vol.23,No.5,pp.541~542.中描述了采用饱和水溶液法制备辅酶Q₁₀的β-环糊精包合物；②世界专利WO2005/111224公开了一种新的采用搅拌法制备辅酶Q₁₀的β-环糊精包合物的方法；制备时间需20小时左右才能完成；③在文献Journal Acta Poloniae Pharmaceutical (1995),vol.52,No.5,pp.379~386和(1996),vol.53,No.3,pp.193~196中描述了采用搅拌法制备辅酶Q₁₀的γ-环糊精包合物；④美国专利6861447公开了制备γ-环糊精包合物的制备方法；⑤中国专利CN200510048010.3公开了通过γ-环糊精与甘露醇制备一种水溶性辅酶Q₁₀组合物的技术。⑥中国专利CN101053556.B公开了通过研磨法或搅拌法制备辅酶Q₁₀的羟丙基β-环糊精包合物的技术。所以采用包合技术是解决改善辅酶Q₁₀的溶解性，增强稳定性的一个极好的方法，上述报道使辅酶Q₁₀的溶解度在不同上有所改善，但也存在许多不足，比如，γ-环糊精及HP-β-环糊精的包合效果虽好，但是价格较高限制了其应用；β-环糊精虽然价格便宜，但是形成的包合物易沉淀。为了寻找一个更好、更有效的包合载体及包合技术，本发明率先以直链淀粉为包合载体，采用密封控温包合技术制备辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物。直链淀粉(amylose)是由葡萄糖分子通过1，4糖苷键结合的线形螺旋状多糖，每一螺旋由6～8个葡萄糖分子构成（见图2），相对分子质量在7′10⁴～22′10⁴，直链淀粉无毒、无刺激、无致敏性，对生物体组织、血液、免疫等系统无不良反应，直链淀粉具有的特殊分子结构能将药物分子包埋于螺旋结构中形成包合物，有望改善药物的溶解性，增强稳定性，抑制挥发和升华，调节释放速率，提高生物利用度等。主客体在包合过程，首先寻找最优构象从而达到能量最小化，鉴于辅酶Q₁₀具有长疏水侧链的特殊结构，本发明中采用单螺旋直链淀粉作为包合载体，更利于主客体之间的分子识别与组装，由图 3看出，辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物相比与辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物，直链淀粉的单螺旋结构从大小与构象上能将辅酶Q₁₀很好的包合，包合体形成稳定的平衡力场，处于能量较低的状态，使得辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物相比辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物能更好的包载药物，可获得更大的包封率及产率，并且有更好的溶出度及稳定性，此外，直链淀粉价廉易得。