[发明专利]一种pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子纳米生物医药材料领域，具体涉及一种pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

近年来，随着高分子合成方法（ATRP、RAFT、NMP、ROP、点击化学）和表征技术的发展，各种结构和功能的嵌段聚合物如雨后春笋般被合成出来。由于嵌段聚合物其不同链段性能的差异，使得嵌段聚合物在很多领域都有很广泛的应用，其中一个很重要的应用就是嵌段聚合物在选择性溶剂中组装成各种形态的纳/微米粒子成为可能。目前发现的聚合物组装体形态主要有：球形胶束、棒状胶束、圆盘状胶束、球形囊泡、碗状囊泡、多层囊泡、大复合囊泡、片状、管状、纤维状、树枝状等。其中球形胶束的形态最为广泛。

健康是人们最为关注的话题之一，然而，细菌无处不在、无孔不入，它们的传播和蔓延严重威胁着人类的健康。利用杀菌和抗菌材料来杀灭和抑制有害细菌的生长、繁殖是提高人类健康水平的一个重要手段。

抗菌聚合物是由含有阳离子的极性亲水功能性链段和非极性疏水链段（或整个链段都疏水），或者由一种疏水单体和一种亲水性单体无规共聚得到的功能性基团构成的。这样的聚合物/共聚物结构能够提供很高的表面活性，吸附/解吸附能力和由高亲油性导致的高细胞粘附亲和性，从而有效地破坏组织结构和细胞膜的完整性，最终使细胞膜破裂，细胞质漏出，细胞溶解。目前，共价型高分子抗菌剂的研究主要集中于季铵盐、吡啶盐、胍盐、卤胺型、膦盐等。

聚2-叔丁基氨乙基甲基丙烯酸酯（PTA）是一种新型聚合物，不需要季铵化，就具有很高的抗菌活性，同时对人体细胞的毒性很小，可用于防污油漆和涂料。

聚氧乙烯（PEO）在水溶液中具有很好的亲水性，并且无生物毒性，生物相容，是美国食品安全局批准的可用于人体的生物高分子材料。聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)是一种pH响应性的聚合物链段，其pKa = 7.4，PDEA链段在低pH水中可溶，中性和碱性水中不溶。

中国专利（CN101210062A，公开日2008年7月2日）公开了一种抗菌聚合物材料的制备方法，该聚合物材料是由抗菌齐聚物为主的多组分聚合物组成，该材料对人体安全，能起到一定的杀菌抑菌效果，可用于医用和卫生行业。中国专利（CN1241947A，公开日2000年1月19日）公开了一种抗菌剂涂布的形成水凝胶的吸收性聚合物制备方法，该产品可用于制备一次性吸收制品，如一次性尿布，具有一定的抗菌效果。 

上述制备的聚合物虽具有一定的抗菌抑菌效能，但其制备方法较为复杂，聚合物的抗菌效果不佳，同时以上聚合物的耐候性较差，不便于长期使用，更无法应用于生物医学领域，尤其是难以长期应用于人体。

针对目前抗菌聚合物抗菌抑菌效果不佳的原因，我们提出利用两亲性嵌段聚合物自组装的方法制备抗菌聚合胶束，通过大幅度提高胶束表面的局部阳离子浓度，来大大提高聚合物的抗菌效果。该胶束既可以作为药物的载体，同时自身具有很好的抗菌杀菌效果，而且该聚合物具有水溶性和生物降解性能，聚合物胶束具有良好的pH敏感性能，其结构会随着外界pH值的变换而发生变化，在生物医学领域具有很广泛的应用前景，国内外还没有相关专利发明出现。

发明内容

本发明的目的在于提供一种pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物胶束及其制备方法。该胶束具有良好的杀菌抑菌效果，同时具有很好的生物相容性和生物可降解性，聚合物胶束具有良好的pH敏感性能，其结构会随着外界pH值的变换而发生变化，胶束的核壳结构也可以用作药物载体材料。

为解决现有技术中的上述问题，本发明提供的技术方案是：

一种pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物胶束，所使用的聚合物为两亲性嵌段聚合物PEO-b-PDEA-b-PTA，PDEA、PEO和PTA均为生物相容、生物可降解材料，该聚合物通过直接溶解法自组装形成胶束；其中PDEA形成胶束的内核，PEO和PTA形成胶束的外壳，形成的胶束粒径为20~100nm，胶束表面带有大量正电荷。

本发明提供的一种pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物胶束的制备方法，具体步骤如下：

（1）大分子引发剂PEO-Br的合成

聚氧乙烯(PEO)与2-溴异丁酰溴以1:(1～3)的摩尔比加入到烧瓶中，加入溶剂和三乙胺，三乙胺与2-溴异丁酰溴的摩尔比为1:(1～2)，反应进行12～40h。过滤、萃取、洗涤、溶解、沉淀，真空干燥得到大分子引发剂PEO-Br。

（2）ATRP合成聚合物