[发明专利]二甲双胍在制备降低乙型肝炎病毒表面抗原水平药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，涉及口服降糖药二甲双胍新的药用用途。具体涉及二甲双胍在制备降低乙型肝炎病毒表面抗原水平药物中的用途。

背景技术

目前，乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)定量监测和调控是HBV研究领域的热点问题。研究显示，在抗病毒治疗一定程度改善HBV现症感染者临床结局后，HBV相关肝细胞癌(HCC)的下降并不理想，其中的干扰素仅使HCC边缘性减少(P＝0.056)，而核苷(酸)类似物中长期治疗也仅使HCC部分减少但不能完全消除其风险，一旦耐药，挽救治疗获得病毒学再应答也不能使HCC风险回落；非活动性HBsAg携带者HCC风险明显高于健康人群，据台湾最新队列研究显示，在低病毒载量(<2000IU/ml)HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者中，基线血清HBsAg而非HBV-DNA水平可独立预测HCC的发生，高HBsAg(≥1000IU/ml)患者较低水平(<1000IU/ml)者HCC风险增加13.7倍(10年累积发生率2.2%vs 0.2%)。已知肝细胞内HBsAg异常蓄积可直接导致肝细胞病变包括HCC，推测抑制HBsAg的生成或有助于降低HBV感染相关HCC的风险。

然而，现有抗病毒药对HBsAg作用有限，也未见特异性降低HBsAg的临床药物，相关研究思路还未受到应有的重视。根据以HBV入侵肝细胞为靶点的抗病毒新药研究显示，合成短肽PreS1(21-47)结合序列能干扰HBV与HepG2细胞的结合；源于PreS1(2-48)的酰基化脂质多肽Myrcludex-B能抑制HBV在uPA/SCID人肝嵌合小鼠肝内的播散且不增加cccDNA；靶向抑制HBsAg分泌的兼性核酸多聚体REP 9AC能快速有效降低CHB患者(7/8例)的血清HBsAg和病毒载量，20~27周治疗后3例HBV复制完全控制，在北京鸭乙型肝炎模型中也观察到cccDNA 200倍的下降。上述研究提示下调HBsAg对cccDNA的潜在反馈激活这一担忧似乎可以避免，HBsAg不仅可成为抗HBV研究的新靶点，靶向抑制其生成或分泌在HBV感染相关HCC及联合目前抗病毒药促进HBsAg阴转中的价值也值得期待。但受技术限制，这些干预手段目前还远不能用于临床。

Met（metformin,Met，口服降糖药二甲双胍）是一种来自于法国丁香花(Frenchlilac,Galega officinalis)的双胍类化合物，Emil Werner和James Bell最早于1922年对其进行科学描述；1929年Slotta和Tschesche在兔子身上发现其降糖作用，但因对其他双胍类药物和胰岛素的关注在之后很长一段时间被人们所忽视，直至1940年代晚期重新获得关注，法国糖尿病学家Jean Sterne首先在人身上观察和确认了Met的降糖作用，并形象地称之为嗜糖者(Glucophage,意指glucose eater，也是我国市场上二甲双胍片主要货源商品名“格华止”的由来)，该结果发表于1957年；随着1970年代其他双胍类的逐步停用，Met治疗2型糖尿病的作用开始被广为接受，并陆续被各国糖尿病治疗指南推荐为1线口服降糖药，由美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)生产的二甲双胍(商品名格华止)1999年在我国上市，也同样被广泛用于2型糖尿病患者的治疗。目前Met已成为2型糖尿病药物治疗的基石，主要用于成人和青少年(10~16岁)2型糖尿病(无论是否超重)的常规治疗，其拓展适应症还包括糖尿病前期、妊娠期糖尿病、多囊卵巢综合症和脂肪性肝病，辅助治疗恶性肿瘤的临床试验正在开展。已知Met的主要不良反应为胃肠道不适，过量使用会导致乳酸酸中毒，但发生率低于9/100,000且主要发生在肾脏功能不全和存在全身明显缺氧的个体，并且因为降低糖尿病人群心血管事件和肿瘤发生率以及总体死亡率临床数据的发表，近年其适应症已在逐步拓宽。虽然肝功能不全患者慎用，临床上肝脏代偿的HBV慢性感染者Met使用并不少见，已发表的文献也未在CHB和HCC人群中发现明显增高的不良反应，因而将来选择性用于部分HBV感染者的治疗与禁忌症并不矛盾。

迄今为止，尚未见有关Met抗HBV和干扰病毒蛋白的作用的报道。

发明内容

本发明的目的是提供口服降糖药二甲双胍新的药用用途，具体涉及二甲双胍在制备降低乙型肝炎病毒表面抗原水平药物中的用途。