[发明专利]一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种抗心律失常药维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法。

（二）背景技术

新型抗心律失常药物维那卡兰（英文名：Vernakalant）是加拿大Cardionme制药公司和美国Astellas制药公司共同研制。2010年9月，该产品以静脉注射剂型“Brinavess”在欧盟、冰岛和挪威均已批准上市，美国FDA尚处于报批审核阶段。

维那卡兰是选择性阻滞心房钠和钾(I_kur)离子通道双重抑制剂。作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房钠和钾离子通道，抑制I_kur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。目前的临床试验结果表明，其效果优于胺碘酮等Ⅲ类抗心律失常药，显示了良好的药用前景。

目前WO2004099137和WO2006088525已公开的合成路线：以R-3-羟基吡咯烷1为原料，经选择性保护得R-3-（苄氧基）吡咯烷4，再与环氧环己烷加成反应，得外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇5，再经化学拆分，最后接上侧链得维那卡兰。此路线原料的价格较高，通过化学拆分方法得到手性中间体，拆分收率约为30%。

仅WO2006075778报道了对外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇5拆分后的母液进行回收处理，以甲磺酰氯为反应试剂，进行消旋化处理得到非对映异构体，不足之处为甲磺酰氯为强刺激性液体，储存和运输较困难，且反应时间较长（需3~4天）。

因此寻找一种具有良好工业应用前景的拆分母液回收套用的处理方法越来越受到人们的关注。

（三）发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺点，提供一种条件温和、操作简便、物耗少的维那卡兰中间体外消旋化方法，即将维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇拆分后母液中的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（II）进行消旋化处理，重新得到如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇与如式（II）所示的(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的一对非对映异构体组成的外消旋产物。采用此法，可将拆分后母液中废弃的SSR构型（II）的部分重新转化为RRR构型（I）的维那卡兰中间体。

本发明采用的技术方案如下：

一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法，所述方法为：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分制备如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（简称RRR构型）后的母液进行纯化处理，以回收得到的如式（II）所示的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（简称SSR构型）为反应底物，与式（III）所示的二氯三芳基膦类化合物在有机溶剂中，加入碱性物质，于40~100℃反应1~5小时，再加入水于40~100℃搅拌反应1~5小时后，反应液中加入酸液，调节pH至1~4，分离水相A和有机相A，水相A用碱液调节pH至9~12，再用乙酸乙酯萃取、干燥、减压回收溶剂后得到含有RRR构型（I）与SSR构型（II）的一对非对映异构体组成的外消旋产物，所述RRR构型与SSR构型的物质的量比例约为1:1；

所述反应底物、二氯三芳基膦类化合物、碱性物质的物质的量比为1.0:1.0~3.0:1.0~8.0，优选1.0:1.0~3.0:2.6~8.0；

式（I）或（II）中，R¹为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的苯甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基，优选R¹为苄基；式（III）中，苯环上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²为Cl、Br、NO₂或者C₁~C₆的烷氧基，不同苯环上的R²表示相同的取代基。

式（III）所示的二氯三芳基膦类化合物优选为二氯三苯基膦、二氯三对氯苯基膦、二氯三对溴苯基膦、二氯三对甲氧基苯基膦或二氯三邻氯苯基膦。