[发明专利]染料木素衍生物在制备治疗学习记忆障碍疾病药中的应用

说明书

一、技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及染料木素衍生物4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮在制备治疗学习记忆障碍药物中的应用。

二、背景技术

随着人口的老龄化及精神压力的增大，学习认知障碍成为严重的社会问题。雌激素及植物雌激素在改善学习记忆方面有突出作用(Barbara BS.Estrogen and cognitive aging in women.TRENDS in Pharmacological Sciences.2002;23(11):527-534.;Craig MC and Murphy DG.Oestrogen,Cognition and the Maturing Female Brain.Journal of Neuroendocrinology 2006;19:1-6)。除绝经期及围绝经期女性外，有人曾给男性记忆障碍患者服用小剂量雌激素，成功地改善了其学习记忆功能（Sex steroids modify working memory.Janowsky JS,Chavez B,Orwoll E.J Cogn Neurosci.2000;12(3):407-14）。因雌激素广泛作用于ER α和ER β，剂量控制不好会导致雌激素相关的肿瘤(Horwitz KB,Koseki Y,McGuire WL.Estrogen control of progesterone receptor in human breast cancer:role of estradiol and antiestrogen.Endocrinology.1978;103(5):1742-51)。为增加雌激素对靶点的专属性，尽最大可能降低不良反应，对植物雌激素染料木素进行结构改造，首次得到染料木素衍生物4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮（简称GS 14）。4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮对ER β有更强的结合力，能更好地改善学习记忆降低不良反应，目前改善学习记忆方面的药物中尚无此类结构的报道。

三、发明内容

本发明需要解决的问题是研究植物雌激素染料木素衍生物4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮在制备改善学习记忆药物中的应用。

本发明所述4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮的结构式如下：

本发明发现，4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮可一定程度上促进依赖雌激素生长的人乳腺癌细胞株MCF-7的增殖，该增殖可被雌激素受体的拮抗剂ICI182670所抑制，说明4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮依旧具有雌激素活性。当给予雌性去势小鼠（行卵巢切除术）4',5'二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮后，在水迷宫实验中，小鼠的潜伏时间显著缩短；Y迷宫实验中，小鼠的错误次数显著降低。说明4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮能够有效改善学习记忆能力。

这种学习记忆的改善是和CaMKII磷酸化的增强相一致的。

本发明的有益效果是本发明所述染料木素衍生物4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮有很好的改善学习记忆的作用，可用于制备改善学习记忆的药物。目前上市的改善学习记忆的药物中，尚未见此结构的报道，故该结构开发为改善学习记忆药物将有重要的意义及深远的影响。本发明提供了一种疗效好、工艺简单、成本低廉的新药，填补了此类治疗药物的空白。

四、附图说明

图1.4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮(GS14)增加了小鼠大脑皮层CaMKII和pCaMKII的表达。Sham:假手术组；OVX:卵巢切除术组；GSL:GS 14低剂量（1mg/kg）；GSH:GS 14高剂量（5mg/kg）。X=Mean±SD，n=10。^##P<0.01vs Sham；^*P<0.05,^**P<0.01vs OVX。

五、具体实施方式

1.4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮的合成及鉴定