[发明专利]AGDV肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用

权利要求书

1.通式I的五种化合物，式中R为OH，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val或Thr-Ala-Gly-Asp-Val。

2.制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括：

(1)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Boc-Asp(OBzl)偶联，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)从3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯脱Boc制得的3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐制备(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(5)(3S，12aS)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸；

(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和Tos·Leu-OBzl，Tos·Lys(Boc)-OBzl或HCl·Thr-OBzl偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl；

(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl在四氢呋喃及甲醇中在钯碳催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并 [1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr；

(8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr与HCl·Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Ala-Gly-Asp-Val。